[发明专利]氮杂二环式化合物的结晶

说明书

本发明提供一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的稳定且口服吸收性优异的结晶。本发明的3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于，在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3个以上的特征峰。

技术领域

本发明涉及稳定且口服吸收性优异、作为抗肿瘤剂有用的氮杂二 环式化合物的新型的结晶。

背景技术

通常，作为医药品的有效活性成分使用化合物时，为了稳定地保 持品质和/或使保管管理变得容易，需要化合物的化学上的稳定性和 物理学上的稳定性。因此，优选得到的化合物为稳定的晶型，通常， 选择最稳定晶型作为医药品用的原料药的先例很多。

目前，作为抗肿瘤剂，报道了多种HSP90抑制剂，在专利文献1 和2中，作为具有优异的HSP90抑制作用且表现出抗肿瘤活性的化合 物，记载了3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡 唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1 －基}苯甲酰胺(以下也称为“化合物1”)。

另一方面，通常情况下，在口服给药用的医药组合物中，除了有 效成分的稳定性之外，还需求口服给药时的优异的吸收性，专利文献1 和2完全没有关于化合物1结晶、以及该结晶的稳定性和口服吸收性 的记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/093708号

专利文献2：国际公开第2011/004610号

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种作为抗肿瘤剂有用的化合物1的稳定 且口服吸收性优异的结晶。

用于解决技术问题的手段

本发明的发明人为了解决上述技术问题，在按照专利文献1中记 载的制造方法合成化合物1时，得到了化合物1的I型结晶。但是，如 后述的实施例所述，I型结晶的口服吸收性存在问题，因而进一步反复 对结晶化条件进行了研究。结果发现通过将化合物1添加到特定的有 机溶剂中使其悬浊，能够得到II型结晶，并且发现II型结晶与I型结 晶相比，稳定性和口服吸收性优异，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述〔1〕～〔15〕。

〔1〕一种3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H －吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶 －1－基}苯甲酰胺的II型结晶，其特征在于：在粉末X射线衍射图 谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少3 个以上的特征峰。

〔2〕如〔1〕所记载的II型结晶，其为在粉末X射线衍射图谱中 具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.7°、8.0°、11.1°、12.5°、12.9°、 15.2°、15.8°、17.2°、19.0°、22.5°、26.1°和27.4°中的至少5 个以上的特征峰的结晶。

〔3〕如〔1〕或〔2〕所记载的II型结晶，通过差示扫描量热测定 确定的吸热峰在270℃附近。

〔4〕一种含有〔1〕～〔3〕中任一项所记载的II型结晶的医药组 合物。