[发明专利]阳离子甾体抗微生物化合物和制备此类化合物的方法

说明书

具有酰胺官能团的阳离子甾体抗微生物(cationic steroidal antimicrobial，CSA)化合物和制备此类CSA化合物的方法。所述CSA化合物可以是式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其盐：其中R₁₈具有以下结构：‑R₂₀‑(C＝O)‑N‑R₂₁R₂₂，R₂₀不存在，或者是经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，并且R₂₁和R₂₂独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、或者经取代或未经取代的芳基，前提是R₂₁和R₂₂中的至少一种不为氢。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及阳离子甾体抗微生物(cationic steroidal antimicrobial，CSA)化合物，包括具有酰胺官能团的CSA化合物和制备具有酰胺官能团的CSA化合物的方法。

2.背景技术

抗微生物肽见于从哺乳动物到两栖动物到昆虫到植物的生物体中。抗微生物肽的普遍存在已被用作这些化合物不容易产生细菌抗性的证据。此外，考虑到不同生物体中抗微生物肽的不同序列，显然它们已经独立进化了多次。因此，抗微生物肽看来是控制细菌生长的“天然的”主要手段之一。例如，内源性抗微生物肽(例如人抗菌肽(cathelicidin)LL-37)在固有免疫中发挥关键作用。LL-37见于气道黏液中，并且在控制肺中细菌生长方面被认为是重要的。然而，抗微生物肽的临床应用存在显著的问题，包括生产基于肽的治疗剂的相对高成本、肽对由宿主和细菌病原体产生的蛋白酶的敏感性以及肺黏膜中由蛋白质和DNA引起的抗微生物肽的失活。

利用抗微生物肽的抗菌活性而没有上述问题的有吸引力的手段是开发利用相同或相似作用机理而显示出相似的广谱抗菌活性的抗微生物肽的非肽模拟物。非肽模拟物将提供较低成本的合成和潜在提高的对蛋白水解降解的稳定性。此外，控制水溶性和电荷密度可用于控制与肺黏膜中的蛋白质和DNA的缔合。

有超过1,600种已知抗微生物肽的实例，可对其共同的结构特征进行分类。虽然这些肽的主要序列显著不同，但是绝大多数所采用的形态是相似的。采用α螺旋构象的那些在螺旋的一个面上并置疏水性侧链，在相对侧并置阳离子(带正电荷的)侧链。类似的形态见于形成β片层结构的抗微生物肽中：在片层的一个面上的疏水性侧链和在另一个面上的阳离子侧链。

抗微生物肽的小分子非肽模拟物的实例包括被称为“塞拉集宁(ceragenin)”的甾体化合物，其一个实例是可再现抗微生物肽中的两亲性形态的“CSA-13”。

发明概述

本文中公开了具有酰胺官能团的阳离子甾体抗微生物(CSA)化合物及制备此类CSA化合物的方法。

在一些实施方案中，本文中公开的CSA化合物可以是具有甾体骨架的式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其盐，并且其中所述甾体骨架的至少R₁₈包含酰胺官能团，其中酰胺的羰基位于酰胺的酰胺态氮与甾体骨架的稠环D之间：

举例来说，至少R₁₈可具有以下结构：

-R₂₀-(C＝O)-N-R₂₁R₂₂