[发明专利]药物共晶及其用途

说明书

本发明涉及卡铂与1,2‑顺式‑环丁烷二甲酸的共晶及其药物用途。本发明的共晶可用于治疗和/或预防癌症以及治疗和/或预防病毒感染。

发明领域

本发明涉及卡铂与1,2-顺式-环丁烷二甲酸的共晶及其药物用途。本发明的共晶可用于治疗和/或预防诸如癌症和病毒感染的疾病。

发明背景

顺铂作为一种抗肿瘤药物已广泛应用于临床医学，由于发现其抗肿瘤效应是由于顺式-二氯二氨基铂。Rosenberg等人，Nature,1965,205:698；Nature,1972,222:385。虽然顺铂在治疗癌症如尿生殖道癌、鼻咽癌、cephalocircular癌和肺癌有治疗作用，但这些药物也会导致严重的副作用。所述副作用如肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心和呕吐，相当限制了顺铂的剂量和长期使用。

作为第二代铂类似物的抗肿瘤药物，卡铂已得到世界范围的认可和使用，由于其比顺铂较低的毒性。但是卡铂仍然会导致一些副作用，如骨髓抑制。此外，卡铂只能用于有限的癌症。因此，研究持续投向毒性小、耐药性少和更多广谱性的口服活性的卡铂类似物。

药物共结晶技术是利用两种或多种纯化合物的共结晶的结晶工程技术，创造出一种新的功能材料，引起了学术界、工业界和制药界的广泛关注。具体地说，药物共晶被定义为“活性药物成分API作为靶分子或离子通过氢键结合一种或多种共晶形成物(co-crystalformer)而形成共晶。”Almarsson M.and Zaworotko J.,Chem.Commun.,2004:1889。药物共晶是非离子超分子配合物，可用于改善药物开发过程中的溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质问题，而不改变API的化学组成。

因此，通过共结晶技术改进顺铂、卡铂和其他铂类的理化性质和疗效是可行的。在某些情况下，没有必要改变铂类API的基本结构，而性质如溶解性、稳定性、渗透性和生物利用度会得以提高。例如，使用共结晶可以显著增强铂类API的生物利用度，使得共晶可以在一定的使用环境更加治疗有效和维持较长一段时间。

通过对适合于卡铂的共晶形成物的筛选，本发明发现了1,2-顺式-环丁烷二甲酸为合适的共晶形成物，它有效地满足了预想的目标，如增加溶解性、稳定性和生物利用度，和在药物使用中更广的通用性。

发明概述

本发明涉及卡铂和1,2-顺式-环丁烷二甲酸的共晶(下文中，共晶简称为“CBCBP”)，以及制备和使用它们的方法。在一些实施方式中，共晶具有式(I)的结构：

在一些实施方式中，CBCBP包括(1)1,2-顺式-环丁烷二甲酸，作为一种共晶形成物；(2)卡铂，作为一种共晶形成物而且是活性药物成分(API)。API卡铂与共晶形成物1,2-顺式-环丁烷二甲酸通过氢键结合在一起而形成CBCBP。其他非共价相互作用也可能存在。

一方面，本发明提供了卡铂为基础的共晶，其有足够的生物利用度，使得在药物用途中治疗有效，在一些实施方式中，水平可以维持很长一段时间。

另一方面，本发明涉及使用CBCBP用于医药，例如用于疾病的预防或治疗，例如但不仅限于癌症和病毒感染。一些实施方式涉及CBCBP在制备用于预防或治疗受试者例如人的癌症或病毒疾病的药物中的用途。一些实施方式涉及用包含CBCBP的药物组合物预防或治疗受试者例如人的癌症和病毒感染的方法。在一些实施方式中，治疗癌症是通过将癌细胞与CBCBP接触。在一些实施方式中，治疗病毒感染是通过将受感染的细胞与CBCBP接触。

一方面，本发明涉及一种制备CBCBP共晶的方法，通过将卡铂、1,2-顺式-环丁烷二甲酸与少量溶剂碾磨或研磨。在一些实施方式中，提供了制备CBCBP的方法，包括：(i)提供在溶剂中的一定比例的卡铂和1,2-顺式-环丁烷二甲酸；(ii)将混合物成浆或搅拌一段时间；及(iii)分离形成的共晶。