[发明专利]靶向细胞内肿瘤相关抗原的用于治疗癌症的缀合物

说明书

相关申请

本专利合作条约申请基于2015年3月18日提交的美国临时专利申请No.62/134,634的优先权要求35U.S.C.§119的权益，所述美国临时专利申请No.62/134,634的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本公开涉及针对选择的非跨膜肿瘤抗原的缀合物、优选地抗体-药物缀合物，所述抗原在正常情况下为细胞内的并且可由癌细胞分泌，例如人组织蛋白酶D或组织蛋白酶E。

背景

用靶向疗法治疗癌症的挑战之一是选择性识别和杀灭癌性恶性细胞，同时避免对正常的未转化细胞造成损害。

研究已鉴定出了许多肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。已经开发出了通常针对一种或更多种肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的许多靶向生物疗法。这些靶向生物疗法包括单克隆抗体疗法和更近期的加强抗体疗法(potentiated antibody therapeutics)或抗体-药物缀合物(antibody-drug conjugates，ADCs)，其是由抗原识别部分、稳定的或可切割的接头和与接头相连的药物(通常是高细胞毒性的分子)组成的生物前药。抗体-药物缀合物由于它们携带的细胞毒性有效载荷(payload)的活性高而可以实现癌细胞的特异性杀灭，主要的障碍是选择性。

肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原通常包括突变的原癌基因、致癌基因、肿瘤抑制基因的产物，癌胚胎抗原(oncofetal antigens)，改变的细胞表面蛋白，细胞类型特异性分化抗原和由致癌病毒产生的抗原或正常表达水平或模式在癌症中已改变的蛋白质。迄今鉴定和验证的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原包括CA-125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、MUC-1、甲肽蛋白(AFP)、黑素瘤相关抗原(MAGE)、CA-125或MUC-16等(Hinrichs和Restifo 2013)。与正常细胞相比在癌细胞中具有异常表达水平或模式的肿瘤抗原还包括许多细胞表面表达的蛋白质，包括通常被发现在癌细胞中过表达的跨膜受体蛋白，例如EGFR和ERBB2(HER2)。

许多肿瘤特异性靶抗原或肿瘤相关靶抗原在癌症中具有非常多样的表达模式，并且一旦被靶向，可以通过负向选择和标志物阴性细胞的扩增而导致抗性的发生。在肿瘤内具有均一表达谱的靶抗原可以是有帮助的。

已经开发了许多临床上成功的生物疗法，其基于选择的细胞表面抗原的过表达而相对于正常细胞对癌细胞有一定程度的选择性，例如靶向在其表面上过表达HER2抗原的癌细胞的曲妥珠单抗及其抗体-药物缀合物曲妥珠单抗emtansine。高选择性对于成功的抗体-药物缀合物是重要的，因为抗体-药物缀合物的整体疗效或治疗窗是由抗癌活性与对正常细胞的安全性和毒性之间的精细平衡来确定的。

抗体疗法通常识别和结合可接近的细胞表面暴露的抗原，并且几乎所有开发中的生物疗法或在临床中批准的那些均基于某种细胞表面表达的抗原而靶向癌细胞。这种限制同样存在于增强生物制剂的抗体-药物缀合物类的现有成员中，对此，被广泛承认的是：关于靶抗原选择，需要满足一些标准以实现治疗功效，包括：(a)抗体-药物缀合物必须是选择性的并且识别细胞表面表达的肿瘤抗原(即，相对于正常细胞在癌细胞上选择性表达或过表达)；和(b)抗体-药物缀合物的靶抗原必须能够促进其内化进入细胞以释放细胞毒性有效载荷(Chari 2008；Trail 2013)。例如，曲妥珠单抗emtansine如上所述是识别HER2受体上的异位抗原的抗体-药物缀合物，其由HER2受体在某些癌症中过表达而获得选择性，并由这种受体:抗体药物缀合物复合体的高速率内化和在溶酶体中的降解(后者导致释放毒性有效载荷)而获得活性(Barok,Joensuu等人，2014)。还已知：由于肿瘤抗原在正常细胞上的表达，抗体-药物缀合物可产生针对非癌细胞的显著在靶毒性，所述非癌细胞表达实质水平的所述抗体-药物缀合物的靶受体，从而导致缀合物内化(Perez 2008；Bouchard,Viskov等人，2014)。这可限制针对特定抗原的抗体-药物缀合物使用。据估计，超过100种不同的靶向某种细胞表面表达的跨膜肿瘤抗原的抗体-药物缀合物目前处于临床前和临床开发的各个阶段。