[发明专利]栓塞颗粒

说明书

本发明涉及一包含覆盖有多个纳米颗粒的微颗粒的栓塞颗粒，纳米颗粒包含掺杂一种或多种稀土元素的金属氧化物，其中，金属氧化物为二氧化钛、氧化锌或二氧化铈。本发明栓塞颗粒结合X射线辐射或质子束辐射用于癌症治疗，或还描述用于栓塞治疗。本发明还涉及制造一包含覆盖有多个纳米颗粒的微颗粒的栓塞颗粒的方法，纳米颗粒包含掺杂有一种或多种稀土元素的金属氧化物，其中，金属氧化物为二氧化钛、氧化锌或二氧化铈，方法包括（i）提供一微颗粒；（ii）将微颗粒与多个纳米颗粒接触；以及（iii）加热微颗粒和纳米颗粒，以形成栓塞颗粒。

技术领域

本发明涉及一栓塞颗粒以及包含多个栓塞颗粒的组合物。本发明还描述了栓塞颗粒结合X射线辐射或质子术辐射用于癌症治疗，作为颗粒在栓塞治疗的应用。本发明还提供了产生一栓塞颗粒的方法。

背景技术

许多不同技术被用于癌症管理和治疗。这些技术包括化疗方法、放疗方法、光动力疗法、手术方法、激素疗法以及栓塞治疗。

栓塞治疗是一个非外科的微创手术，在手术中血管选择性被引入栓子堵塞。这个技术能被用于治疗许多不同情况，如动脉瘤、子宫平滑肌瘤、和癌症（阿布拉莫维茨S. D等人, 放射学, 2009; 250(2): 482-487）。在癌症治疗中，栓塞颗粒被引入至接近目标的血流，并嵌入供养肿瘤的小血管中以限制血液流动。最终，提供给肿瘤的氧气和营养物减少，使得肿瘤坏死。

放疗方法和光动力疗法也有效于缩小肿瘤大小。通常使用光动力疗法 (PDT) 来治疗某些类型的癌症。PDT包括将光敏剂注射到患者的血流中。该药物被遍布全身的细胞吸收，但由于肿瘤脉管系统的异常或缺陷，其通常聚集在肿瘤中。其还被癌细胞快速吸收，癌细胞往往比健康细胞的生长和分裂快得多，且因此具有更高的代谢活性。

在注射后约24至72小时， 当大多数药物已离开正常细胞但仍留在肿瘤中时，只有肿瘤暴露于特定频率的光，例如 UV 光或激光。已聚集在肿瘤中的光敏剂通过暴露于该光而被激发并与在组织中与附近的氧或水分子反应以产生活性氧簇(ROS)例如单态氧(平均寿命为3.7ms 且扩散距离为82nm)、超氧化物自由基 (平均寿命为 50ms 且扩散距离为320nm) 或羟自由基 (平均寿命为 10-7s 且扩散距离为 4.5nm)。所产生的 ROS 超过了附近细胞的抗氧化防御能力，从而致使破坏肿瘤中的癌细胞。、

ROS 的短的寿命和扩散距离促使癌细胞受到破坏而很少或没有对附近健康细胞造成损伤。除了直接杀死癌细胞，PDT还表现出通过损坏肿瘤中的血管从而剥夺其营养成分而使收缩或破坏肿瘤。进一步的好处是 PDT还可激活患者的免疫系统以攻击肿瘤细胞。

已知二氧化钛经暴露于UV光而产生ROS，以及二氧化钛对UV辐射后的培养的人腺癌细胞的作用已被研究 (徐等人， 超分子科学，5(1998)，449-451)。在该研究中，透射电子显微镜 (TEM) 显示了由氧化应激引起的对细胞的细胞膜和内膜系统的破坏。认为二氧化钛颗粒产生氧化细胞的膜脂以产生过氧化剂的羟自由基，然后引发一系列的过氧化链式反应。氧化应激的恶性肿瘤细胞演变到导致其破坏的坏死状态。

用于PDT的二氧化钛和许多光敏剂被不能深度穿透人体的特定波长的光激发。因此，PDT已局限于治疗体表癌症，例如皮肤癌。

但是可使用放射疗法治疗身体其他部位的癌症，这包括使用电离辐射，例如 X射线或质子束辐射。然而，某些类型的癌症例如肾细胞癌是抗辐射的，因为所需要的破坏癌症的辐射剂量太高以致于在临床实践中是不安全的。较高剂量的辐射还与致癌风险增加有关。

WO2011/070324描述了掺杂有稀土元素的金属氧化物纳米颗粒。发现这些颗粒能使细胞在暴露于X射线辐射下死亡。

莫里森等人, 药物研究(2014) 31 :2904-2917描述了覆盖有纳米颗粒的微颗粒，其包含化疗药物。

本发明的目的是提供一种癌症治疗的新形式。

发明概述