[发明专利]先兆子痫

说明书

本发明提供了一种治疗先兆子痫、胎儿生长受限(FGR或IUGR)、妊娠期肥胖、产后心肌病(母亲心力衰竭)、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌病、心肌梗塞、湿性黄斑变性及其中血管发生是减弱或者加剧异常的其它疾病的方法，所述方法包括调节microRNA(miRNA)的活性。本发明还提供了MiRNA调节剂或者其组合或者其功能片段或同系物，用于治疗先兆子痫、胎儿生长受限、妊娠期肥胖、癌症和糖尿病视网膜病变、心肌梗塞、湿性黄斑变性以及其中血管发生是减弱或加剧异常的其它疾病。本发明还提供了使用miR‑122、miR‑374b或者miR‑152或miR195的抑制剂的调节血管发生的方法及药物组合物以及使用miRNA的诊断方法。

本发明提供了通过调节miRNA活性治疗先兆子痫的方法。

导言

可溶的fms-样酪氨酸激酶-1(sFlt-1或sVEGF-1)是一种VEGF受体1(Flt-1)的剪接变体，作为血管内皮生长因子(VEGF)的受体(Kendall et al.,1996)。然而，sFlt-1缺少受体的跨膜和胞浆结构域，及因此通过结合游离的循环VEGF而使VEGF信号途径变钝(Wu etal.,2010)。异常的sFlt-1表达在许多病理学状况中鉴别，包括不同类型的癌症、肝硬化、糖尿病和周围动脉疾病中(Bando et al.,2005；Ebos et al.,2004；Lamszus et al.,2003；Jaroszewicz et al.,2008；Blann et al.,2002；Findley et al.,2008)。

在这些疾病中，sFlt-1的作用在先兆子痫的发病机制中最佳鉴定。先兆子痫是在妊娠女性中以高血压、蛋白尿和肾损伤定义的一种孕母身体状况。目前，先兆子痫是孕母及围产期死亡率和发病率的主要原因(Steegers et al.,2010)，影响世界范围内3％-8％的所有孕妇和女性(Sibai et al.,2005)。先兆子痫的发病机制是复杂的，但是已提出胎盘中内皮功能失调及导致的异常血管发生(新血管从现有血管中形成的过程)是这种医学状况的临床表现的基础(Hladunewich et al.,2007；Silasi et al.,2010；Maynard et al.,2008)。经鉴别sFlt-1在先兆子痫女性的血浆和胎盘中过量表达，sFlt-1的血浆水平可用作先兆子痫的潜在临床标记(Stepan et al.,2007)。此外，升高的sFlt-1被认为是导致先兆子痫的主要原因(Maynard et al.,2003；Powe et al.,2011)。我们先前的数据表明一种保护性酶-血红素加氧酶1(Hmoxl)负调节sFlt-1释放，而VEGF生长因子促进sFlt-1表达(Cudmore et al.,2007；Ahmad et al.,2011)。基于这些发现，我们及其它人使用强力的Hmoxl诱导剂statin开始进行预实验，以在高危女性中预防先兆子痫(Costantine et al.,2013)。然而，Hmoxl或VEGF怎样调节sFlt-1的分子学机制尚未知。