[发明专利]用于治疗或预防志贺菌病的疫苗组合物在审

专利信息
申请号: 201680029466.1 申请日: 2016-04-22
公开(公告)号: CN107683332A 公开(公告)日: 2018-02-09
发明(设计)人: 金才旭;金珉贞;宋万基 申请(专利权)人: 国际疫苗研究所
主分类号: C12N1/20 分类号: C12N1/20;A61K39/02;A61P31/04;C12R1/01
代理公司: 北京信慧永光知识产权代理有限责任公司11290 代理人: 董世豪,张淑珍
地址: 韩国*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 用于 治疗 预防 志贺菌病 疫苗 组合
【说明书】:

技术领域

发明涉及用于治疗或预防志贺菌病的疫苗组合物,更具体而言,涉及能够有效地用于疫苗组合物中以预防源于志贺菌属各菌种的志贺菌病(这是因为存在于细胞膜上的保护性抗原的表面暴露由于志贺菌菌种的wzy基因的破坏而增加)的志贺菌(Shigella)菌株,以及用于治疗或预防志贺菌病的包含该菌株的疫苗组合物。

背景技术

志贺菌属(Shigella sp.)是一种革兰氏阴性细菌病原体,在人体内通过感染结肠的上皮细胞而导致志贺菌病(shigellosis)。志贺菌主要感染肠上皮细胞,表达数种蛋白质,提供了用于递送效应物的机制,该效应物诱导了通过吞噬作用进行的向宿主细胞中的细菌摄入。为了完成效应物的注射,志贺菌使用III型分泌(TTS)系统以诱导进入上皮细胞并触发受感染的巨噬细胞的细胞凋亡。

志贺菌属(包括痢疾志贺菌(S.dysenteriae)、福氏志贺菌(S.flexneri)、鲍氏志贺菌(S.boydii)和宋内志贺菌(S.sonnei))的细菌是引起人类的志贺菌病的原因。志贺菌病是特征在于结肠上皮破坏的疾病,在发展中国家每年导致100万人死亡。痢疾志贺菌有15种血清型,福氏志贺菌有14种血清型和亚型,鲍氏志贺菌有20种血清型,并且宋内志贺菌有1种血清型,但这些菌株的致病率(prevalence)并不均匀分布。

虽然有可能采用抗生素来控制和治疗志贺菌病的暴发,但抗生素的高成本和抗生素耐药性的志贺菌属(甚至针对最新的抗生素)的不断出现,强调了需要有效的疫苗来帮助在全球的发展中地区控制志贺菌疾病和相关的肠侵袭性大肠杆菌疾病。

天然的志贺菌感染赋予免疫力,并提供抵抗随后的同源的毒性的志贺菌感染的保护。流行病学和志愿者研究揭示了抵抗志贺菌的保护性免疫针对的是LPS或O-特异性抗原,并因此与志贺菌的血清型相关。关于志贺菌疫苗已经进行了许多研究,包括使用活的减毒志贺菌、死的志贺菌全菌以及与载体(如蛋白体、破伤风类毒素和核糖体)缀合的志贺菌脂多糖(LPS)或O-多糖。尽管经过了多年的广泛研究,然而,还没有获得任何有效且廉价的抵抗这些志贺菌属菌种的疫苗。

当将减毒的志贺菌菌株用作活的口服疫苗时,其已被证明诱导了保护效力(protective efficacy)。遗传学上良好表征的侵袭性志贺菌疫苗的临床试验结果是有希望的。在志愿者试验中,已经证明了口服给予CVD1208疫苗、SC602疫苗、WRSS1疫苗和WRSd1疫苗是安全的且产生免疫性,并且尤其是SC602保护免于志贺菌病。使用CVD1208的临床试验表明,可通过消除来自疫苗菌株的sen基因和set基因来减少使用一些活的志贺菌疫苗时观察到的轻度发热和腹泻的症状。在6个亚洲国家对志贺菌腹泻的研究表明,从患者中分离的志贺菌属菌种的相对分布随着不同的国家和地点变化。此外,福氏志贺菌的血清型在各地之间、甚至在年与年之间是高度不均匀分布的。志贺菌属菌种和血清型的不均匀分布表明,需要多价志贺菌疫苗或交叉保护的志贺菌疫苗来预防世界各地的志贺菌病。旨在赋予广泛覆盖范围的疫苗可能需要包括所有重要的志贺菌血清型。为了解决这样的困境,已经提出了基于使用“五价制剂”(包括减毒的宋内志贺菌菌株和痢疾志贺菌1菌株、以及福氏志贺菌2a菌株、福氏志贺菌3a菌株和福氏志贺菌6菌株)的疫苗策略。另一方面,使用由源自志贺菌的血清型特异性抗原和交叉反应性抗原组成的复合结构(例如死的全菌体或者减毒的活的全菌)例如已被认为是一种有希望的途径,用来接种疫苗抵抗由志贺菌的最常见菌种和血清型引起的感染(WO 2010/046778A2)。

同时,在志贺菌属的情况中,由于wzy酶(O-抗原聚合酶)的作用,细胞壁上存在丰厚的O-多糖,因此存在于细胞膜上且为该菌种共有或特有的各种蛋白质抗原被埋在细胞壁中而阻断了向免疫细胞的暴露。因此,该类蛋白质抗原在用于抵抗志贺菌的免疫力方面有很多限制。

发明内容

技术问题

因此,本发明的一个方面是提供其中的交叉保护性抗原的表面暴露增加的基因工程化的志贺菌菌株,以及使用该志贺菌菌株的用于治疗或预防志贺菌病的疫苗组合物。

技术方案

为了解决上述问题,本发明提供了志贺菌菌株,其中,由于志贺菌属菌种的wzy基因的破坏而使存在于细胞膜上的保护性抗原的表面暴露增加。

根据本发明的一个示例性实施方式,wzy基因可具有选自于由SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5所组成的组中的一个碱基序列,但本发明不限于此。

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