[发明专利]局部药物组合物

说明书

本发明涉及局部药物乳液组合物，其包含治疗有效量的3,5‑二羟基‑4‑异丙基‑反式‑均二苯乙烯或其药学上可接受的盐、油相、水相、表面活性剂和抗氧化剂，其中所述乳液组合物是均质的和/或所述活性物质溶于油相中。本发明还涉及通过将本发明的组合物施用于患者皮肤来治疗患者的皮肤病症或障碍的方法。

技术领域

本发明涉及局部药物组合物。

背景技术

对制剂化学家的挑战是制备物理上稳定的局部药物组合物，其中还发现活性成分是化学上稳定的。这种药物组合物应该：

(i)不刺激皮肤，

(ii)特别适于将活性成分递送到皮肤上或皮肤中，以便治疗特定的皮肤病症或障碍，

(iii)美观优雅的，以确保患者顺应规定的治疗方案，

(iv)使活性成分渗透到皮肤的适当层并且接合期望的靶点，

(v)在实现局部皮肤/表皮递送的同时最大限度地减少全身暴露。

被配制在物理上和化学上稳定的局部组合物中的一种感兴趣的活性成分是3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯，其具有下式：

该化合物也被称为5-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-(丙-2-基)苯-1,3--二醇或2-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-苯基乙烯基]-1,3-苯二醇.

3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯据信最初由Paul等人，Journal ofChemical Ecology 1981 7(3):589-597作为抗生素公开。Li等人，Applied andEnvironmental Microbiology 1995 61(12):4329-4333也分离了该化合物，但是是从不同的细菌菌株中分离的，且进一步证实了其杀真菌活性。该化合物的杀真菌活性也描述于WO1995/003695(Agro-Biotech Corporation)中。该化合物在WO 2001/042231(WelichemBiotech Inc.)和US 7,868,047中进一步描述，并且适用于治疗包括银屑病和炎症在内的各种重要皮肤病症。美国专利7,868,047的实施例3描述了活性成分被制备在Galax基质中的乳膏制剂。申请人无法确定名为“Galax”的商业乳膏基质的任何药典注释(compendialnotations)或可用性，因此其组成仍是未知的。

已知3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯对氧化和光降解敏感(参见例如Gao等人，Journal of Polymer Research 2011 18:1501-1508)。因此，在本领域中仍然需要一种包含化学和物理上稳定的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的局部组合物，其将活性成分递送至表皮和/或真皮中期望的作用位点，并且在使用时不刺激皮肤。

附图说明

图1图解说明了作为制剂2-14特征的非均一乳液的外观。

图2图解说明了与制剂15-40表征的物理上稳定的制剂相比，作为制剂2-14特征的非均一乳液的外观。

图3图解说明了从制剂1、12、17和21-24递送到表皮和真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。

图4图解说明了制剂1、12、17和21-24历时15小时递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。

图5图解说明了制剂12和21在3、6、9、12和15小时递送到真皮中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。

图6图解说明从制剂12和21历时72小时递送到接收流体中的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-均二苯乙烯的量。