[发明专利]恩杂鲁胺结晶形式的制造方法

说明书

本发明的目的在于提供一种新的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，该方法包括，在恩杂鲁胺结晶形式的制造过程中的结晶析出工序中得到恩杂鲁胺的湿结晶，接着减少了与恩杂鲁胺溶剂化的2‑丙醇及B型结晶。本发明涉及恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，该方法包括得到恩杂鲁胺的湿结晶的结晶析出工序及所述湿结晶的干燥工序，其中，在所述结晶析出工序之后包含使用了良溶剂与不良溶剂的混合溶剂的清洗工序。

技术领域

本发明涉及制造恩杂鲁胺(enzalutamide)结晶形式的新方法。而且，本发明涉及制造其中间产物的新方法。

背景技术

恩杂鲁胺(MDV3100)是能够防止因雄激素而促进的去势耐受前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)的增殖的、非常有用的口服雄激素受体抑制剂。

作为恩杂鲁胺原料药的形式，虽然以无溶剂的结晶形式(以下，有时也称为“A型结晶”)进行了开发，但恩杂鲁胺显示出在结晶的过程中经常能够形成含有溶剂形态的溶剂化物，其详细情况仍不明确(专利文献1及2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2008-540523号公报

专利文献2：日本特表2013-520519号公报

发明内容

发明要解决的课题

根据专利文献2中记载的恩杂鲁胺的制造方法，作为最终结晶析出溶剂，主要使用了2-丙醇和乙酸异丙酯(IPAc)，在使用该溶剂时，除了恩杂鲁胺的A型结晶以外，有可能混入2-丙醇的1/2溶剂化物的结晶(以下，有时也称为“B型结晶”)。因此，为了使B型结晶转变为A型结晶，需要长时间的干燥工序。另外可知，根据干燥条件，在干燥工序中有时会从A型结晶转变为B型结晶。

因此，本发明的课题在于提供一种新的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，该方法包括：在恩杂鲁胺结晶形式的制造过程中的结晶析出工序中，得到了恩杂鲁胺的湿结晶后，从该湿结晶中减少了与恩杂鲁胺溶剂化的2-丙醇本身及B型结晶。另外，本发明课题还在于提供一种新的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，该方法包括：对与恩杂鲁胺溶剂化的其它溶剂及其结晶形式进行检验，并减少了这些其它的结晶形式。

解决课题的方法

本发明人等进行了深入研究，结果发现，在结晶析出工序后，通过新的包含使用了特定溶剂的清洗工序，能够制造减少了含有溶剂形态的溶剂化物的恩杂鲁胺A型结晶，从而完成了本发明

即，本发明涉及下述1～7。

1一种恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其是下式所示的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，该方法包括得到恩杂鲁胺的湿结晶的结晶析出工序及所述湿结晶的干燥工序，其中，在所述结晶析出工序之后，包含使用了良溶剂与不良溶剂的混合溶剂的清洗工序。

[化学式1]

2根据上述1所述的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其中，所述清洗工序在所述干燥工序之前进行。

3根据上述1或2所述的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其中，以体积比计，所述混合溶剂中的所述良溶剂与所述不良溶剂的比例为1∶99～99∶1。

4根据上述1～3中任一项所述的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其中，所述良溶剂为选自乙酸酯类有机溶剂、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃及乙腈中的至少1种溶剂。

5根据上述1～4中任一项所述的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其中，所述不良溶剂为选自烃类有机溶剂、水及甲基叔丁基醚中的至少1种溶剂。

6根据上述1～5中任一项所述的恩杂鲁胺结晶形式的制造方法，其中，所述良溶剂为乙酸异丙酯，所述不良溶剂为正庚烷。