[发明专利]新型抗人NGF抗体Fab片段

说明书

本发明提供了一种保持高的中和活性、并且在表现出局部药效的同时还减少了由全身暴露所引起的全身性副作用的优异的抗人NGF抗体片段，以及使用了该抗体片段的术后疼痛治疗方法。一种抗人NGF抗体Fab片段，其包含由序列编号5所示的氨基酸序列构成的重链片段以及由序列编号8所示的氨基酸序列构成的轻链。

技术领域

本发明涉及一种新型抗人NGF抗体Fab片段。本发明还涉及包含编码该抗人NGF抗体Fab片段的碱基序列的多核苷酸、包含该多核苷酸的表达载体、及经该表达载体转化了的宿主细胞、以及生产该抗人NGF抗体Fab片段的方法。本发明进一步涉及包含该抗人NGF抗体Fab片段的医药组合物、以及使用该抗人NGF抗体Fab片段来治疗术后疼痛的方法。

背景技术

神经生长因子(nerve growth factor；NGF)是总称为神经营养因子(neurotrophic factor)的体液因子中的一种，在生物体内在神经元的产生、分化、功能维持方面担负着重要的作用。作为NGF的受体，已知有高亲和性的trkA(tropomyosinreceptor kinase A(原肌球蛋白受体激酶A))和低亲和性的p75NTR(p75neurotrophinreceptor(p75神经营养因子受体))。其中，p75NTR虽然被报道与全部的神经营养因子结合，在神经元的产生过程中与细胞凋亡相关，但是其作用尚未完全阐明。另一方面，已知在NGF和trkA的基因敲除小鼠之间可看出相同的表型(非专利文献1)，据认为NGF的生理作用主要经由trkA而表达。

据报道，当向大鼠给药NGF时会诱发疼痛(非专利文献2)，此外，据报道，当向人静脉内给药NGF时会产生全身性的肌肉疼痛，另外，通过NGF的局部给药，不仅会诱发全身性的疼痛，而且会在给药部位诱发痛觉过敏和异常性疼痛(非专利文献3)。已知在动物中NGF的表达量会由于大鼠术后疼痛模型等肌肉(非专利文献4)及皮肤(非专利文献5)组织的切开时等的组织损伤而上升。在人类疼痛病症中，已经证实在变形性关节炎(osteoarthritis；OA)的关节软骨处NGF及trkA的表达会亢进(非专利文献6)，在剖腹产时的切开部渗出液中NGF水平会上升(非专利文献7)，在类风湿性关节炎(非专利文献8)或间质性膀胱炎(非专利文献9)的患者中NGF水平会上升。

迄今已报道了在各种疼痛动物模型中，若抑制NGF信号则可抑制疼痛(非专利文献10、专利文献1～3)。

作为迄今已报道的对人NGF的抗体，已报道有作为完全人型抗人NGF抗体的REGN475(专利文献2)、1-15(N52D-A)-Fab’-PEG(专利文献3)、Fulranumab(专利文献4)及MEDI-578(专利文献5)；作为人源化抗人NGF抗体的Tanezumab(专利文献6)及PG 110(专利文献7)。其中，已报道在临床上除了Tanezumab的静脉内给药之外，皮下给药也对于伴随变形性关节炎而来的关节痛、慢性腰痛、伴随间质性膀胱炎而来的膀胱痛等疼痛显示出广泛的镇痛效果(非专利文献11～13)。

就医药品而言，已经报道了许多医药品具有副作用，这在抗NGF抗体中也不例外。作为由于对人类给药抗NGF抗体而表现出的不良反应，在Tanezumab的临床试验中报道有头痛、上呼吸道感染、感觉异常等(非专利文献11)；在Fulranumab的临床试验中报道有知觉障碍、头痛、鼻咽炎等(非专利文献14)；另外在REGN475的临床试验中报道有关节痛、知觉过敏、肌肉痛、末梢水肿及关节肿胀等(非专利文献15)。

一般而言，当医药品暴露于所作用的靶组织以外的组织时，在这些组织中会产生对人体而言为不期望的副作用。

一般而言，已经开发了通过将医药品直接给药至靶组织以提高该部位的组织浓度、并减少经由全身血液循环的靶标以外的组织的暴露，从而避免副作用的局部给药剂。