[发明专利]用于治疗恶心和呕吐的氨磺必利和其它止吐药的组合

说明书

技术领域

本发明涉及氨磺必利在治疗与癌症化疗和/或放疗相关的恶心、呕吐和干呕中的用途。

背景技术

氨磺必利作为止吐药的用途描述于2011年9月15日公布的WO2011/110855中，其要求于2010年3月11日提交的英国专利说明书GB 1004020.2的优先权。将这两个文件整体并入本说明书中。

WO 2011/110855描述了在治疗人的恶心和/或呕吐中有效的氨磺必利的剂量范围。提供了临床前数据，其表明较高剂量的氨磺必利在抑制雪貂中顺铂引起的呕吐中不太有效。分别描述了各种制剂，包括口服制剂和静脉内制剂。

可以用氨磺必利有效治疗的一类恶心和/或呕吐是与化疗和/或放疗相关的。三种类型的呕吐与催吐化疗剂的使用相关：急性呕吐(在用催吐化疗剂治疗之后的前24小时内发生)、延迟性呕吐(在用催吐化疗剂治疗之后的24-120小时期间发生)和预期性呕吐。

发明概述

本发明至少部分基于研究联合使用静脉内(IV)施用和口服施用的氨磺必利用于预防和治疗化疗引起的恶心和/或呕吐的II期临床试验的结果。根据本文记录的临床试验数据，令人惊讶地发现IV和口服的氨磺必利的组合提供了用于治疗或预防急性期和延迟期的恶心和/或呕吐的最佳剂量方案。基于生理学的理解，认为可以将这些结果类推到由放疗引起的恶心和/或呕吐。

认为在CINV或RINV的急性期中，药物的确切性质不重要，并且在急性期可以给予任何合适的止吐药。本发明的关键方面在于，在CINV或RINV的延迟期中，将急性期止吐药与氨磺必利的非IV可注射制剂组合是有益的。旨在使患者在延迟期自我施用氨磺必利，因此其应是非IV可注射制剂的形式，优选口服制剂形式。

本文报道的临床试验的结果也显示了最佳剂量方案。这可以允许在整个症状期间使用较低的氨磺必利总量，这为患者提供多种益处，如较少的药物并发症、降低的副作用和改善的患者依从性。本申请的试剂盒和方法能够治疗和预防急性期和延迟期的与化疗和/或放疗相关的恶心和/或呕吐。

试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个剂量的急性期止吐药，其同时、单独或依序用于治疗或预防受试者由化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或已经接受化疗或放疗治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第1天施用所述急性期止吐药或各个急性期止吐药，以及在第2天施用所述非IV可注射单位剂量的氨磺必利或至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，所述第1天为实施化疗或放疗的当天。在一个实施方案中，所述剂量方案包括在第1天之后的数天，例如，在第2天、第3天和第4天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。

根据第二方面，本发明提供了试剂盒，其包含至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利和至少一个单位剂量的IV氨磺必利。

根据第三方面，本发明提供用于治疗或预防化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，其包括：

步骤a)向有需要的患者施用至少一个单位剂量的急性期止吐药，其中所述患者正接受或已经接受化疗或放疗；和

步骤b)向所述患者施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。

在一个实施方案中，在化疗或放疗当天(即第1天)施用至少一个单位剂量的急性期止吐药。在一个实施方案中，在第1天之后数天，如在第2天、第3天和第4天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利。在一个实施方案中，每次施用化疗或放疗时，重复步骤a)和b)。

根据第五方面，本发明提供了氨磺必利的非IV可注射制剂，其用于治疗或预防受试者中的延迟期的化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐，其中所述受试者正接受或在第1天已经接受化疗或放疗治疗方案，并且其中所述剂量方案包括在第2天施用至少一个单位剂量的非IV可注射的氨磺必利。

根据第六方面，本发明提供了用于治疗或预防延迟期的化疗或放疗引起的恶心和/或呕吐的方法，所述方法包括向患者施用有效量的氨磺必利的非IV可注射制剂，其中在第2天施用至少一个非IV可注射单位剂量的氨磺必利，并且其中所述患者在第1天已接受化疗或放疗。

发明描述

氨磺必利具有单个手性中心，并且存在两种对映体，即(S-)-氨磺必利和(R+)-氨磺必利。可以优选使用外消旋物或(S-)-氨磺必利，其基本上没有(R+)-对映体。已经报道在(S-)-对映体中发现几乎所有的治疗活性，因此使用该对映体意味着与外消旋物相比，可能减少50％的剂量。