[发明专利]用于癌症的可视化和治疗的AIE发光体

说明书

本发明涉及用于癌症的可视化和治疗的AIE发光体、其应用及其制备方法，尤其是用于癌细胞可视化和鉴别的AIE发光探针，用于成像和自噬可视化的溶酶体靶向AIEgen，用于监测药物分布并对特定癌细胞具有抗肿瘤活性的具有强荧光的AIE活性诊疗试剂，包含用于癌细胞成像和染色的AIE发光体的探针，具有团簇发光特征的AIE发光体。

相关申请

本专利申请要求2015年6月24日提交的临时美国申请专利No.62/231,069、2015年7月20日提交的临时美国申请专利No.62/231,932、2015年9月22日提交的临时美国申请专利No.62/284,162以及2015年11月30日提交的临时美国申请专利No.62/386,380的优先权，这些由发明人提交并且其全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明的主题涉及用于癌症的可视化和治疗的聚集诱导发光(AIE)发光体。尤其，本发明涉及用于癌细胞的可视化和区分的AIE荧光探针，用于成像和自噬可视化的溶酶体靶向AIEgen，用于监测药物分布且对特定癌细胞有抗肿瘤活性的高荧光亮度AIE活性的诊断治疗试剂，包含用于癌细胞成像和染色的AIE发光体的探针，具有簇发光特征及其应用的AIE发光体及其制备方法。

背景技术

每年全世界大约有1400万的癌症新病例，目前癌症仍然是一种难以治疗的疾病，并且是导致发病率和死亡率的主要原因。随着对疾病的了解，发现和开发安全有效的药物更加有前景。然而，不同于用于其他病症的药物开发过程，抗癌药物的开发仍然是一项漫长的、高风险的、耗资巨大的工程。例如，小分子药物通常是通过与一种或多种蛋白质靶标结合来发挥其药效。但是由于缺少观测药物-靶标在生物体系中参与过程的直接方法，这种关键的相互作用往往很难被理解，并且在活细胞或整个生物体中通常不能进行可视化.

例如，它莫西芬(TMX)(US 5,192,525 A)，一种三苯乙烯衍生物，药理学分类为用于治疗乳腺癌的选择性ER调节剂(SERM)。TMX是治疗患有ER+乳腺癌的患者的最常用的化疗药物，占所有病例的近70％。然而，很少有数据能够说明TMX是如何在细胞层面上分布和发挥药效的。人们推测TMX充当的是“雌激素竞争者”，它与肿瘤的雌激素受体结合，形成核复合体来阻止基因被雌性激素激活，从而抑制雌性激素的作用。然而，一个主要的临床挑战是，ER+乳腺癌最初对TMX是敏感的，但大约50％的ER+乳腺癌最终将发展成TMX抗性。尽管人们已经提出了几个看似合理的解释，但对TMX治疗的抵抗机制仍有待验证。最近，TMX被证明能够诱导乳腺癌细胞自噬，但自噬在治疗反应中的作用尚不清楚。因此，开发可精确可视化并能在治疗期间进行信息化跟踪的抗乳腺癌药物将对制定有效的治疗方案和阐明其作用机制起着至关重要的作用。

区分癌细胞和正常细胞是本世纪面临的最大挑战之一。诸如计算机断层扫描(CT)、X射线和超声波等传统技术都是低分辨率的。由于癌细胞转移的威胁，其可能发生在癌症晚期，手术切除癌细胞通常是通过切除大面积的肿瘤和广泛的正常组织和皮肤来完成。因此，迫切需要一种可以追踪嵌入正常细胞中的癌细胞的新材料或产品.

自噬负责维持细胞质代谢平衡，由于自噬与癌症、衰老、寿命和神经退行性疾病(如溶酶体储积症、庞贝氏症等)密切相关，因而已经成为一个热门的研究课题。适当的自噬潮对于控制个体的健康是必需的。例如，在神经退变性疾病中，已经证实上调自噬会增强对一些易聚集蛋白，如突变体tau、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白的清除，并减缓症状，而下调自噬或自噬诱导受损可能导致蛋白质聚集体的积累和症状的加重。在另一种神经变性疾病中，阿尔茨海默病会在患者和小鼠模型的大脑中都观察到活性自噬，但是自噬溶酶体降解被破坏，导致大量的含有淀粉样蛋白和β-淀粉样蛋白前体的自噬室积累。