[发明专利]新型神经保护性和神经修复性N-炔丙基咖啡酰胺(PACA)及作为神经变性疾病的疗法的用途

说明书

本发明涉及治疗和/或预防神经变性疾病如帕金森病的化合物、药物组合物以及相关方法。

发明背景

帕金森病（PD）是第二大常见的神经变性疾病，影响1-2%的65岁以上的老年人，而世界上有1/10的患者在50岁左右年龄被诊断出¹。PD病因学尚不清楚，但认为氧化损伤导致黑质中分泌多巴胺的神经元损失和随后的症状，包括震颤、强直以及运动障碍²。最近已评价了L-DOPA、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂以及NMDA受体拮抗剂以改善PD患者的运动症状^3,4。当前疗法无一在临床上被证明阻止神经变性的发展⁵。另一方面，由于神经营养因子产生不足，在老化的脑、PD和其它神经变性疾病中神经发生经常受损⁶。令人感兴趣的是，在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD动物模型和过度生成人α-突触核蛋白的转基因小鼠中神经发生也减少⁷。事实上，已评价了神经营养因子疗法以提高神经发生，用于治疗PD和阿尔茨海默病⁸。然而，NGF和几种其它神经营养因子的临床应用因递送问题和副作用而受挫⁹。因此，已大力寻求小分子来模拟或提高神经营养因子对神经保护和神经再生的药理学作用。

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）是重要的细胞内氧化还原敏感性转录因子^{10, 11}。Keap1-Nrf2-ARE途径调节针对氧化应激的细胞防御机制。Keap1-Nrf2-ARE途径已成为预防和治疗氧化应激相关疾病包括癌症、神经变性疾病、心血管疾病、代谢性疾病以及炎性疾病的有吸引力的靶标。重要的是，各种亲电子诱导剂通过共价修饰Keap1解离Nrf2-Keap1复合物^{12, 13}。由此，Nrf2被移位至细胞核中，激活各种II阶段防御酶、抗氧化蛋白以及抗炎因子的表达^{10, 11}。例如，血红素加氧酶-1（HO-1）受Nrf2介导的机制诱导。HO-1催化促氧化血红素降解为胆绿素/胆红素、一氧化碳以及亚铁离子。HO-1从而表现出宽范围的生物学活性，例如抗氧化、抗炎、神经保护和免疫调节活性^{14, 15}。重要的是，Nrf2/HO-1途径还在神经发生和神经突增生中起关键作用^{16, 17}。因此，在各种神经变性病症包括PD的治疗中，Nrf2/HO-1途径成为治疗靶标^{12, 15, 18}。

天然产物构成了用于鉴定神经保护剂和神经再生剂的丰富来源^{19, 20}。咖啡酸衍生物以结构依赖性和细胞类型特异性方式发挥抗氧化、抗炎、化学预防、抗癌以及抗菌特性^{21, 22}。最近证实咖啡酸冰片酯通过刺激GSH耗竭、ROS形成以及线粒体机能障碍诱导数种癌细胞系中的细胞凋亡^{23, 24}。尽管如此，最新研究还证实了咖啡酸衍生物诱导脑源性神经营养因子（BDNF）表达并清除神经毒性过亚硝酸盐^{25, 26}。然而，咖啡酸衍生物尚未被研究用于针对6-OHDA诱导的神经毒性的神经保护和神经突发生。

发明简述

本发明涉及治疗和/或预防神经变性疾病的化合物、药物组合物以及相关方法。

本发明的方面提供了一种式（I）的化合物：

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本发明的方面还提供了包含式（I）的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明的方面进一步提供了治疗或预防受试者的神经变性疾病的方法，所述方法包括将有效量的式（I）的化合物施用于有需要的受试者。在一些实施方案中，神经变性疾病是帕金森病。

本发明的方面提供了刺激需要神经突增生的区域中神经突增生的方法，所述方法包括将有效量的式（I）的化合物施用于需要神经突增生的区域中的细胞，由此刺激神经突增生。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用有效量的神经生长因子。