[发明专利]抗‑CD303单克隆抗体

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防CD4+CD56+表型的造血系统肿瘤 (hematopoietic tumor)或涉及浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)的炎性疾病，特别是自身免疫性疾病，的治疗性抗体领域。本发明涉及针对 CD303抗原的五种单克隆抗体及其功能片段和衍生物、编码该抗体的重链和/或轻链的核酸、表达所述抗体的表达载体、宿主细胞、转基因非人动物或转基因植物、以及涉及所述抗体的治疗用途。

背景技术

树突细胞(在本说明书中称为“DC”)是免疫系统的抗原提呈细胞 (APC)。在某些条件下，DC具有类似于神经元树突的细胞质突起。

树突细胞有两个主要功能：

·树突细胞通过将外源抗原提呈给T淋巴细胞，引发针对这些“非自身” (外源)抗原的适应性免疫应答；和

·树突细胞通过所谓的“阴性选择”过程，通过对胸腺中的T细胞进行规范来维持对“自我”的中枢耐受。

DC能够根据其接收的刺激而分化成各种亚群。DC有三种主要类型：常规DC、浆细胞样DC(称为“pDC”)和炎性DC。

常规DC在淋巴器官或外周提呈自身或非自身抗原。炎性DC可能源于血液单个核细胞，仅在炎症或感染后刺激事件中出现。

浆细胞样DC(pDC)在基础状态下是循环的、圆的、没有树突，但在活化后(通常通过病毒抗原活化)获得树突。刺激后，其产生大量I型干扰素(IFN)，主要参与抗病毒反应或自身免疫性疾病。表型上，其显著特征在于以下标记物：CD4+、CD11c-、Lin-、CD303+、CD304+。

pDC可能是造血系统肿瘤的原因，在造血系统肿瘤中它们获得另外的标记物(CD56)。这称为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。这些肿瘤也称为CD4+CD56+造血系统肿瘤。这些造血系统肿瘤是罕见的 (急性白血病的1％)，并且表现为与淋巴结病相关的皮肤结节或脾肿大和频繁的血细胞减少。皮肤表现之后非常快地是骨髓浸润。现在认为这些肿瘤起源的造血细胞是pDC。

目前用于这些母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的治疗方法是基于化学疗法。虽然起初相对有效，但这种治疗的特征在于频繁和早期复发(约 9个月)，中位总生存期仅为13个月左右。另一种治疗方法基于造血细胞的同种异体移植，但也不能实现长期存活。

在WO2012/080642中已经提出使用抗BDCA-2(即抗CD303)抗体通过肿瘤细胞消耗来治疗这些肿瘤。

pDC也参与(特别是通过其分泌I型IFN而参与)某些炎性疾病，特别是某些自身免疫性疾病中。

一种治疗方法是使用抗IFNα抗体。然而，这种治疗导致IFNα的全身中和，从而潜在地增加机会性感染的风险。因此，在WO01/365487和 WO2012/080642中也提出，使用抗BDCA-2(抗-CD303)抗体(特别是抗体AC144)，通过去除负责局部炎症的pDC来治疗自身免疫性疾病。

然而，为了使这些治疗方法有效，需要具有允许在人体中尽可能最有效地除去pDC的合适单克隆抗体。为此，需要对CD303抗原具有高亲和力且具有使其能够在生理条件下除去pDC的效应子能力(ADCC、CDC、吞噬作用、通过Fc受体，特别是Fcγ受体III(FcγRIII，也称为CD16) 交联CD303进行的信号传导、和/或凋亡)的嵌合或人源化抗体。迄今可用的抗CD303抗体不足，因此需要具有所需性质的新抗CD303抗体。

WO2014/09339描述了由重链和轻链序列定义的人源化抗CD303抗体，特别是对CD303抗原具有最佳亲和力的抗体BIIB059。抗体BIIB059在 CHO细胞中产生，并表征了某些特性。

发明概述