[发明专利]烷基胺衍生物的制造方法及其制造中间体

说明书

技术领域

本发明涉及烷基胺衍生物的新的制造方法及其新的制造中间体。

背景技术

近年来，作为通过CaSR(calcium-sensingreceptor，钙敏感受体)的活化而得到改善的疾病，腹泻、消化性溃疡、甲状旁腺功能亢进症、维持性透析下的继发性甲状旁腺功能亢进症等的研究不断深入，期待着具有CaSR的活化作用的化合物在治疗剂或预防剂中的应用。例如，已知作为CaSR激动剂的西那卡塞(Cinacalcet，CCT)通过作用于甲状旁腺的CaSR来提高CaSR的Ca²⁺敏感性而具有抑制甲状旁腺激素的分泌的作用(非专利文献1)，已作为透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药上市(非专利文献2)。

本申请人已经关于具有CaSR激动剂作用而作为针对通过CaSR的活化得到改善的疾病的治疗剂或预防剂非常有用的烷基胺衍生物进行了发明，并进行了专利申请(专利文献1、专利文献2)。

专利文献1和专利文献2中，作为通式(I-c)所包含的具有脲键的烷基胺衍生物的一般的制造方法，示出了下述路径所示的方法(式中的符号参照专利文献1)。

通过使通式(2c)所示的烷基胺衍生物的胺或其盐与通式(3)的胺衍生物溶解或悬浮于适当的溶剂，在存在如三乙胺、吡啶等碱的条件下，或者在不存在碱的条件下，混合如CDI(羰基二咪唑)、光气、三光气等缩合剂或如碳酸二甲酯等羰基源，根据需要对反应体系进行冷却、加热等，可制造脲衍生物(I-c)。

然而，专利文献1或专利文献2的实施例中，收率不适合工业化工艺。此外，专利文献1中所记载的制造方法需要采用反相高效液相色谱法的纯化。因此，虽然烷基胺衍生物作为针对通过CaSR的活化得到改善的疾病的有用的治疗剂或预防剂值得期待，但希望有相比以往的制造方法可在工业上更高效地进行制造的新方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:国际公开第2011/108690号

专利文献2:日本特开2013-63971号公报

非专利文献

非专利文献1:Current Opinion Pharmacology(2002),2:734-739

非专利文献2:“REGPARA片(注册商标)25mg/REGPARA片(注册商标)75mg”医疗用药品附属文本，2010年1月修订<第5版>

发明内容

发明所要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种作为具有CaSR激动剂作用的药剂非常有用的化合物、即以式(I)表示的具有脲键的烷基胺衍生物的适合于工业化的制造方法。特别是涉及不需要采用反相高效液相色谱法的纯化的简便且高收率、高品质地制造作为目标的具有脲键的烷基胺衍生物的方法。

解决技术问题所采用的技术方案

为了解决上述课题，本发明人反复进行了认真研究，结果发现了制造具有脲键的烷基胺衍生物的工业化制法及其中所用的新的中间体，从而完成了本发明。

即，本发明提供制造以下式(I)表示的具有脲键的烷基胺衍生物的工业化制法及其制造中有用的中间体。

即，本发明涉及以下内容。

[1]式(I)表示的化合物或其盐的制造方法，其中，包括以下的工序(a)、(b)，

式(I)中，R1为氢原子，

Rh表示羟基、C_1-6烷氧基或苄氧基，

R2为磺酸基(sulfo group)，

R3和R4各自独立地表示氢原子、取代或未取代的C_1-6烷基、卤素原子、羟基、C_1-6烷氧基、硝基或氨基；

(a)使式(II)表示的化合物或其盐、羰基引入试剂及式(III)表示的化合物或其盐溶解或悬浮于溶剂中，在存在碱的条件下或不存在碱的条件下进行反应的工序，

式(II)中，R1^a表示氢原子、或氨基的保护基，

以及

(b)根据需要对工序(a)中得到的反应产物进行脱保护的工序。

[2]根据上述[1]所述的制造方法，其中，式(II)中，R1^a表示苄氧基羰基、叔丁氧羰基。