[发明专利]酰基氨磺酰苯甲酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备酰基氨磺酰苯甲酰胺的方法；更具体地，本发明涉及一种用于制备N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺的改进方法。

N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]-2-甲氧基苯甲酰胺(或者，N-[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基磺酰基]–邻-茴香酰胺)也被称为通用名环丙磺酰胺(cyprosulfamide)。环丙磺酰胺与一种除草剂、或与多种不同的除草剂组合用作农业中的安全剂。就在每一种情况下需要处理的作物的作物植物而言，安全剂用于提高所用除草剂的选择性。术语“选择性”是指除草剂的作物植物相容性。

文献WO 99/16744公开了酰基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物及其制备和作为安全剂的用途。然而，WO 99/16744中公开的制备方法涉及实验室规模，并且被发现并不特别适用于所述化合物的工业制备。

文献CN 101 838 227A公开了环丙磺酰胺的结构异构体及其另一种制备方法。

被开发的以工业规模制备酰基氨磺酰苯甲酰胺的两阶段方法已知于文献WO 2005/000797 A1。

另一种两阶段方法，其还包括制备环丙磺酰胺合成所需的酰胺氯化物前体，并且也可替代性地被用作一步法(即，在国际专利申请PCT/EP2014/071388(WO 2015/052156 A1)中所记载的，在一锅合成法的情况下，无需预先分离前体(中间体))。

在上述专利申请WO 2015/052156A1中所记载的方法也适用于以工业规模制备酰基氨磺酰基苯甲酰胺(Ia)，无需使用有机溶剂。换言之，在采用仲胺作为反应物的条件下，氯酰胺的转化(反应)在水溶液中进行而不使用有机溶剂。

尽管专利申请WO 2015/052156 A1在本申请的申请日期之时尚未公布，但是WO 2015/052156 A1的提交日期在本申请的提交日之前。

胺化-选项I

在根据Schotten-Baumann已知的方法选项(选项I)中，初始进料含有两种反应物，即式(II)的酰胺氯化物和式RRNH的仲胺，同时在反应过程中将碱金属氢氧化物水溶液(氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液)逐滴加入。

然而，在没有有机溶剂的情况下，根据选项I的已知反应方案是不可行的。在没有有机溶剂的情况下，反应混合物会形成固体(呈几乎不可搅拌的块状物)，因为从质量来看，少量的液体胺与大量的固体酰胺氯化物接触。然而，出于生态和经济原因，其目的在于避免在工业规模生产中使用有机溶剂。

胺化-选项II

原则上，在根据选项I的工艺方案的情况下，可使用水作为稀释剂，但是在不希望的副反应中，式(II)的酰胺氯化物会水解，结果导致更差的产率。

在根据Schotten-Baumann已知的第二种替代反应方案(选项II)中，首先将式RRNH的仲胺加入到辅助碱(例如NaOH或KOH)中，同时将式(II)的酰胺氯化物以固体形式计量加入。

首先同时加入的这两种碱，并不会扰乱反应过程，因为胺相比碱金属氢氧化物溶液中的氢氧根离子，是更强的亲核体，这意味着来自碱金属氢氧化物溶液的氢氧根离子不会影响反应，而仅是用于中和所释放的酸。

然而，并未发现，对于以工业规模制备下文指定的式(Ia)化合物，上述选项II的应用具有足够的效率。在根据选项II的反应方案中，反应混合物的pH范围为pH 13至14。

胺化-选项III

另一种替代性反应方案(选项III)由上述的Farida等人的国际申请PCT/EP2014/071388所记载。在选项III的情况下，首先将仲胺与下文指定的式(II)的酰胺氯化物于NaOH水溶液中一起加入。

令人惊奇地是，在根据选项III的用于制备酰基氨磺酰基苯甲酰胺的方法方案中，即使不使用有机溶剂也可获得高产率。

与先前已知的反应(选项I和II)相比，根据专利申请PCT/EP2014/071388的方法(选项III)的特征在于，制备目标化合物式(Ia)不使用有机溶剂，表明该反应仅在水溶液中完成。

然而，在本发明的上下文中，其涉及在化学工业(即工业规模制备)中实现专利申请PCT/EP2014/071388中所公开的方法，这已被认识到，在反应最初时，化学计量的式RRNH的仲胺的全部初始进料会导致不想要的pH增加。