[发明专利]包含GLP1/胰高血糖素双重激动剂接头透明质酸缀合物的前药

权利要求书

1.一种前药或其药学可接受的盐，其包含式(I)的药物接头缀合物

Z-L¹–L²-L-Y-R²⁰ (I)

其中Y为具有式(II)的肽部分

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-X28-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(II)

X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X18代表选自Arg和Lys的氨基酸残基，

X20代表选自Lys、Gln和His的氨基酸残基，

X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，

X28代表选自Ser和Ala的氨基酸残基，

X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，

或者其中Y为具有式(III)的肽部分

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-X28-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(III)

X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X18代表选自Leu和His的氨基酸残基，

X20代表选自His、Arg、Lys和Gln的氨基酸残基，

X21代表选自Asp和Glu的氨基酸残基，

X28代表选自Lys、Ser和Ala的氨基酸残基，

X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，

或者

其中Y为具有式(IV)的肽部分

His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(IV)

X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，

X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，

X18代表选自Arg和Leu的氨基酸残基，

X32代表选自Ser和Val的氨基酸残基，

或者

其中Y为具有式(IVa)的肽部分

H₂N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-X15-Glu-Gln-Leu-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Bal-X29-Gly-X31-X32-Ser-X34-X35-Pro-Pro-Pro-X39-R²⁰(V)

X15代表选自Asp和Glu(优选Asp)的氨基酸残基，

X29代表选自Gly、D-Ala和Pro(优选Gly、D-Ala)的氨基酸残基，

X31代表选自Pro、His和Trp(优选Pro)的氨基酸残基，

X32代表选自Ser、His、Pro和Arg(优选Ser、His、Pro)的氨基酸残基，

X34代表选自Gly和D-Ala的氨基酸残基，

X35代表选自Ala、Pro和Lys(优选Ala、Pro)的氨基酸残基，

X39代表Ser或Pro-Pro-Pro，

或者

其中Y为具有式(IVb)的肽部分

H₂N-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Glu-Glu-Gln-Arg-Ala-Arg-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Bal-D-Ala-Gly-Pro-Pro-Ser-D-Ala-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R²⁰；

或其盐或溶剂合物；

R²⁰为OH或NH₂；

L为式(Ia)的接头，

其中虚线指示通过形成酰胺键与Y的N-末端的连接；

X为C(R⁴R^4a)；N(R⁴)；

R¹、R^1a独立地选自：H；和C_1-4烷基；

R²、R^2a独立地选自：H；和C_1-4烷基；

R⁴、R^4a独立地选自：H；和C_1-4烷基；

其中R²、R^2a、R⁴或R^4a取代有一个基团L²-L¹-Z；其中

L²为单一化学键或为C_1-20烷基链，其任选被一个或多个独立地选自-O-和C(O)N(R^3aa)的基团中断且任选取代有一个或多个独立地选自OH和C(O)N(R^3aaR^3aaa)的基团，其中R^3aa和R^3aaa独立地选自：H和C_1-4烷基；且

L²经由选自的末端基团连接于L¹：

其中L²连接于以虚线指示的一个位置且L¹连接于以另一虚线指示的位置；且

L¹为C_1-20烷基链，其任选被一个或多个独立地选自-O-和C(O)N(R^5aa)的基团中断且任选取代有一个或多个独立地选自OH和C(O)N(R^5aaR^5aaa)的基团，其中R^5aa和R^5aaa独立地选自：H和C_1-4烷基；且

L¹经由末端氨基连接于Z，该末端氨基与Z的透明质酸的β-1,3-D-葡糖醛酸的羧基形成酰胺键；

Z为交联的透明质酸水凝胶，其中

0.05至20％的单体二糖单元通过交联剂交联；且0.2至8.5％的单体二糖单元带有L¹-L²-L-Y-R²⁰基团。