[发明专利]胱氨酸-谷氨酸转运蛋白的抑制剂的新用途

说明书

抑制系统x_c^‑的药剂提供物质相关和成瘾病症的治疗性干预和物质介导性脑损伤的治疗和/或预防，且证实系统x_c^‑是物质诱导性成瘾和脑损伤的有前景治疗靶。

技术领域

本发明涉及胱氨酸-谷氨酸转运蛋白抑制剂的新用途，且特定来说涉及改良物质相关和成瘾病症或由物质相关和成瘾病症诱导的脑损伤的方法。

背景技术

物质使用病症产生无可靠成功疗法的成瘾和脑损伤，此主要是由于对其病理生物学缺乏理解所致。对成瘾药物的依赖性在全世界引起重大健康问题。举例来说，酒精滥用和酒精依赖可引起肝病、胰脏病和肾病、心脏疾病、许多类型癌症的增加的发病率、失眠、抑郁、焦虑和甚至自杀。尼古丁(nicotine)成瘾与诸如白血病、白内障和肺炎等疾病状态有关；其为约三分之一的所有癌症死亡(主要是肺癌)的病因。另一重大健康问题是由可卡因(cocaine)滥用引起。可卡因使用的身体效应包含血管收缩、瞳孔散大和温度、心率与血压增加。已展示，药物滥用和依赖的许多方面涉及谷氨酸盐神经传递的变化。

已认识到，谷氨酸盐在成瘾发生和维持的潜在过程中发挥主要作用(特兹辰克T.M.(Tzschentke,T.M.)和W.J.施密特(W.J.Schmidt)，成瘾中的谷氨酸能机制(Glutamatergic mechanisms in addiction)。分子精神病学(Mol Psychiatry)，2003.8(4)：第373-82页)。这些过程包含强化、敏化、习惯学习和强化学习、背景条件化、渴望和复发。已知许多物质(例如酒精、可卡因、尼古丁、氯胺酮(ketamine)、安非他命(amphetamine)和阿片类(opiate))能够促进细胞外谷氨酸盐水平的升高(迪恩Z.M.(Ding,Z.M.)等人，饮酒和缺乏会改变酒精偏好(P)大鼠的中脑边缘系统中的基础细胞外谷氨酸盐浓度和清除(Alcohol drinking and deprivation alter basal extracellular glutamateconcentrations and clearance in the mesolimbic system of alcohol-preferring(P)rats)。成瘾生物学(Addict Biol)，2013.18(2)：第297-306页；威廉姆斯J.M.(Williams,J.M.)和J.D.斯特科蒂(J.D.Steketee)，可卡因增加可卡因敏化大鼠中的内侧前额叶皮质谷氨酸盐溢流：时程研究(Cocaine increases medial prefrontal corticalglutamate overflow in cocaine-sensitized rats:a time course study)。欧洲神经科学期刊(Eur J Neurosci)，2004.20(6)：第1639-46页：沙思特罗鲍姆S.(SaellstroemBaum,S.)等人，酒精戒断大鼠的伏核中的细胞外谷氨酸盐水平的活体内尼古丁刺激(Nicotine stimulation on extracellular glutamate levels in the nucleusaccumbens of ethanol-withdrawn rats in vivo)。酗酒：临床与实验研究(Alcohol ClinExp Res)，2006.30(8)：第1414-21页；穆加达姆B.(Moghaddam,B.)等人，通过氯胺酮活化谷氨酸能神经传递：从NMDA受体阻断到与前额叶皮质有关的多巴胺能和认知破坏的路径的新颖步骤(Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine:a novel stepin the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitivedisruptions associated with the prefrontal cortex)。神经科学期刊(J Neurosci)，1997.17(8：第2921-7页：德尔阿科A.(Del Arco,A.)等人，安非他命增加清醒大鼠的纹状体中的细胞外谷氨酸盐浓度：高亲和力运输蛋白机制的涉及(Amphetamine increases theextracellular concentration of glutamate in striatum of the awake rat:involvement of high affinity transporter mechanisms)。神经药理学(Neuropharmacology)，1999.38(7)：第943-54页；和彼得斯J.(Peters,J.)和T.J.德弗里斯(T.J.De Vries)，阿片类记忆的潜在谷氨酸盐机制(Glutamate mechanisms underlyingopiate memories)。冷泉港实验室医学展望(Cold Spring Harb Perspect Med)，2012.2(9)：第a012088页)。然而，物质增加的细胞外谷氨酸盐水平的机制难以理解。