[发明专利]四氢‑N,N‑二甲基‑2,2‑二苯基‑3‑呋喃甲胺的对映体（ANAVEX2‑73）及其在治疗阿尔海默氏病和其他由σ1受体调节的疾病中的用途

说明书

发明领域

包含基本无的的药物制剂。本发明还包括通过施用治疗有效量的基本无的的方法，治疗需要这种治疗的受试者中的阿尔海默氏病的方法。

本发明还再包括通过将细胞暴露于可检测量的基本无的并确定σ受体结合水平的方法，将所述细胞按σ受体类型分类的方法。

背景技术

已经基于其药理学特征鉴定了两种σ受体亚型。已经克隆了 sigma-1(σ-1)受体(Hanner等，1996)。已经报道了σ-2受体是一个单独的分子实体(Langa等，2003)。已经报道了σ-1受体具有对bezomorphas阳性异构体如(+)-喷他佐辛和(+)-SKF-10，047 的高亲和力。已经报道了σ-2受体具有对ibogaine的高亲和力 (Vilner和Bowen，2000)。特别地，σ1受体激动剂也已被报道为具有抗抑郁作用。在这方面，σ1受体配体在几种动物模型中显示出明显的抗抑郁作用。例如，选择性σ1受体激动剂(+)-喷他佐辛、 (+)-SKF-10，047、igmesine、OPC14523、DTG或SA4503减少了强制游泳试验中的不动时间或在悬尾试验(tail suspension test)中有效 (Ukai等1998，Matsuno等1996，Tottori等1997，Kinsora等 1998)。美国专利号5,034,419描述了N-环烷基烷基胺，据报道其也是σ1受体激动剂。

首先报道在1996年克隆的σ-1受体是包含223个氨基酸的单个多肽跨膜蛋白。其主要位于内质网膜上。报道了σ-1受体在眼组织，包括角膜、晶状体和视网膜中表达。也已报道其在细胞存活中起作用 (Wang等，Exp Cell Research，Vol.312(8)：1439-1446，2006)； Hayashi等，Cell，Vol.131(3)：596-610，2007年11月；Jiang 等，IOVS，Vol.47(12)：5576-5582，2006)。

已报道了σ受体配体是神经保护性的。报道了σ受体配体 opipramol保护沙鼠免于缺血。此外，包括BMY-14802，卡拉米芬和氟哌啶醇在内的其它σ配体在体内模型中表现出与保护作用一致的性质 (Pontecorvo等，Brain Research Bulletin，Vol.26：461-465，1991)。报道了几种σ配体在体外抑制海马切片制备物中缺血诱导的谷氨酸释放(Lobner等，Neuroscience Letters，Vol.117：169-174，1990)。也已报道了σ-1受体激动剂(+)-喷他佐辛可以保护视网膜细胞免受应激(Dun等，IOVS，Vol.48(10)：4785-4794，2007；Smith等，IOVS， Vol.49(9)：4154-4161，2008)。

等已报道以sigma-2(σ-2)激动剂处理Jurkat T细胞通过激活的T细胞以剂量依赖的方式降低白细胞介素(IL)-2，肿瘤坏死因子(TNF)-α和环氧合酶(COX)-2的表达诱导。(“Inhibitory effects of sigma-2 receptor agonists on T lymphocyte activation，”Front.Pharmacol，13 March 2013|doi：10.3389/fphar.2013.00023.)。报道的效应发生在转录水平，这是由于σ-2激动剂BD-737和CB-184降低了这些基因启动子的活性。那些免疫抑制作用可能归因于干扰转录因子的激活。核因子(NF)-κB或活化T细胞核因子(NFAT)介导的诱导转录被σ-2激动剂抑制。作者认为，这些效果对于σ-2激动剂是特异的，这是由于没有发现σ-1配体PRE-084[2-(4-吗啉乙基)1苯基环己烷羧酸酯]和BD-1063对T细胞活化的显著影响。作为非限制性实例，所报道的σ-2激动剂包括CB-64D，CB-184，BD-737和氟哌啶醇。

受体拮抗剂是一类受体配体或药物，其阻断或抑制激动剂介导的应答，而不是在结合受体时引发生物反应本身。在药理学中，拮抗剂对其同源受体具有亲和力但没有效力，并且结合将破坏相互作用并抑制受体的激动剂功能或逆转激动剂。拮抗剂通过与受体的活性(正位体＝正确位置)位点或变构(＝其他位置)位点结合来介导其作用，或者其可能在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点相互作用。拮抗剂活性可能是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，其相应取决于拮抗剂-受体结合的性质。大多数药物拮抗剂通过与结构限定的受体结合位点上的内源配体或底物竞争来实现其效力。