[发明专利]用于在幼年哺乳动物中诱导和维持口服耐受性的致耐受性肽与TFG-B的组合

说明书

本发明涉及施用TGF‑β与一种或多种包含β‑乳球蛋白的特异性序列的肽的组合。所述肽是低变应原性的，但保留诱导对天然蛋白质的耐受性的能力。TGF‑β与这些肽中的一种或多种的所述组合具有诱导和维持针对新引入的蛋白质的口服耐受性的治疗效果，特别是在断乳期。所述组合可调节婴儿和学步儿对变应原的免疫应答。

技术领域

本发明涉及施用TGF-β与一种或多种包含β-乳球蛋白的特异性序列的肽的组合。所述肽是低变应原性的，但保留诱导对天然蛋白质的耐受性的能力。TGF-β与这些肽中的一种或多种的组合具有诱导和维持对新引入的蛋白质的口服耐受性的治疗效果，特别是在断乳期。所述组合可调节婴儿和学步儿对变应原的免疫应答。

背景技术

食物变态反应(生命中最开始发生的通常是牛乳变态反应)在大多数情形中是由对食物中的蛋白质的反应而引起。在生命的最初几年中，免疫系统仍在发育并且可能不能产生对膳食抗原的耐受性(这也可以描述为口服耐受诱导不足)。结果是，婴孩或儿童或幼年动物发生对膳食蛋白过度的免疫应答并且对其产生变应性应答。食物变态反应不仅可以影响人类，而且还可以影响其它哺乳动物诸如狗和猫。

通常，在易感婴孩、儿童或幼年动物第一次遇到含有潜在变应原的新食物后会立刻发生食物超敏反应。除其母乳(其可含有来自母亲膳食的食物蛋白)外，人类婴孩通常遇到的第一种膳食蛋白至少是牛乳蛋白。牛乳变态反应(CMA)是人类婴孩中最常见的食物变态反应，累及大约全部婴儿的2.5％[Sicherer SH et al.(2010),Food allergy,SampsonHA,J.Allergy Clin.Immunol.(125)(Sicherer SH等人，2010年，食物变态反应，SampsonHA，《变态反应与临床免疫学杂志》，第125卷)]。大约85％的儿童在2岁到3岁大之前因为长大而不再对牛乳发生变态反应。因此，CMA对其它年龄组的影响不太普遍。

通常公认的是，具有确立的牛乳变态反应的婴孩具有增加的产生对其它膳食蛋白诸如蛋和谷蛋白的变态反应的风险。这些变态反应自身在临床上可以表现为特应性疾病诸如特应性皮炎、湿疹和哮喘。甚至那些成功产生了对牛乳蛋白的口服耐受性的婴孩后来也可能会产生对其它膳食蛋白诸如蛋和谷蛋白(当断乳时将这些物质引入饮食中时)的变态反应。

除了母乳喂养，预防CMA的首要推荐方法是使用部分水解的低变应原性配方食品，其被推荐开具给父母患有特应症的“有风险的”无症状婴儿。该方法已证明存在于配方食品中的水解蛋白质(肽)和残留的天然(全长)蛋白质(但存在的量比非水解配方食品中的量低很多)能有效预防致敏作用。

因而，欧洲专利申请EP 2 332 428公开了一种配方食品，其包含能够诱导口服耐受性的含牛乳肽的水解产物。所考虑的肽被鉴定为来自牛酪蛋白。

目前市场上基于酪蛋白或乳清的部分水解的低变应原性配方食品的示例有很多(如来自雀巢公司(Nestlé)的-HA、-HA，以及来自惠氏婴儿营养品公司(Wyeth Infant Nutrition)的-HA)。

对于已经表现出CMA症状的婴儿，深度水解配方食品(如来自雀巢公司的Alfare^TM、Altéra^TM)、非变应原性代乳品配方食品诸如游离氨基酸(如来自雀巢公司的Alfamino^TM)或基于大豆的配方食品(诸如来自纽约市惠氏婴儿营养品公司的-Soy、NURSOY^TM，以及来自雀巢公司的Good)可能是牛乳标准配方食品或部分水解配方食品的合适替代品。

因而，迄今在为患有对牛乳的变态反应的儿童提供营养方面的首要关注点在于寻求不会诱导变应性应答的制品，即提供非变应原性制剂。给婴儿施用非变应原性配方食品(含有游离氨基酸或深度水解的牛乳蛋白)或基于大豆的乳的缺点之一是，虽然这些制剂使得对牛乳发生变态反应的婴儿能避免变应性应答，但它们不能让那些孩子产生对牛乳蛋白变应原的口服耐受性以便他们可在以后的生活中继续饮用未改变的乳制品。