[发明专利]预防宿主中移植物衰竭的方法

说明书

本发明属于医学治疗领域，具体地，本发明提供了一种预防、改善或减少宿主生物体中移植物衰竭的方法。更具体地，本发明提供了一种戊糖贫化的肝素，其用于预防、改善或减少人或动物体的外来器官或组织在接受者中的移植物衰竭。

技术领域

本发明属于医学治疗领域，具体地，本发明提供了一种预防、改善或减少接受者中移植后的移植物衰竭(graft failure)的方法。

背景技术

移植是一种复杂的医学治疗，其允许将器官从供体移植到器官不能充分发挥作用的接受者，以改善接受者的生活质量，延长预期寿命，以及挽救生命。

移植物衰竭(transplant failure)是移植最大的挑战之一。在器官移植后，宿主和移植物中存在不可避免的应答。这种应答可由于与器官摘取、灌注、保存和手术有关的创伤而发生。这种应答也可涉及免疫系统对供体和接受者之间的抗原差异的特异性识别(1)。总之，这些机制可急性发展或在几周、几个月或甚至几年后发展，并导致最终引起移植物丧失的破坏性应答。这个过程也经常被称为移植排斥。

移植物丧失是多种应答的结果，并且始于细胞死亡过程，此过程如果不停止，则会增加并导致移植物衰竭。无法完全阻止导致细胞死亡并由器官摘取、保存和缺血/再灌注损伤引起的创伤性损伤。因此，减少负面影响的适当的治疗策略是至关重要的。遗憾的是，可用的选项并不多。

排斥是免疫系统对外来物质或抗原的天然应答的结果。这种复杂的过程主要是由T淋巴细胞介导的，虽然其涉及外来抗原、抗体、T淋巴细胞、巨噬细胞、细胞因子(也称为淋巴因子或白细胞介素)、粘附分子(即共刺激分子)和增强T淋巴细胞与B淋巴细胞结合的膜蛋白之间的一系列相互作用。

通常进行免疫抑制治疗以预防和治疗移植排斥以及延长移植物和患者的存活期。然而，由于免疫抑制剂的效力以及个体间和个体内药代动力学的可变性，需要剂量个体化来维持适当的免疫抑制，同时使不良反应最小化。差的水溶性和生物利用度导致给药免疫抑制剂如环孢素和西罗莫司的复杂性。移植排斥可以是由预先形成的抗体引起的超急性移植排斥(在移植后前几个小时内或在前几天期间)，由T淋巴细胞引起的急性移植排斥(在前几天或几个月期间)，或主要由抗体引起的慢性移植排斥(在数月或甚至数年后)。

供体器官持续短缺。这导致了重大的健康问题，因为器官移植等候名单上的患者可能由于没有器官移植而死亡。由于他们的治疗成本高，他们是卫生保健系统的沉重的财政负担(2-10)。

因此，迫切需要提高移植成功率的方法。

发明内容

我们发现抗凝血活性降低的肝素，特别是戊糖贫化的肝素(pentasaccharide-depleted heparin)可以用于减少、改善或预防接受者中外来器官的移植物衰竭。戊糖贫化的肝素的抗凝血活性显著降低。此外，它显示出显著的中和组蛋白介导的细胞毒性的能力。这种组蛋白介导的细胞毒性是造成移植中移植物衰竭的原因。因此，本发明涉及用于治疗或预防人或动物体中的移植物衰竭的戊糖贫化的肝素。

发明详述

肝素是多糖链的混合物(Casu，B.(1989).“Structure of heparin and heparinfragments(肝素和肝素片段的结构)”.Ann N Y A cad Sci 556：1-17)。所述多糖链的组成及其长度是变化的。具有所谓的戊糖结构域的链与抗凝血酶(AT)牢固结合，抗凝血酶(AT)是主要的循环抗凝血蛋白之一(Casu，B.等，Biochem J 197(3)(1981)599-609)。

抗凝血活性降低的肝素是本领域已知的，并且有一些已知的制备方法。首先，可以通过亲和层析使肝素中的戊糖贫化，从而获得非抗凝血肝素或抗凝血活性降低的肝素。也可以对肝素进行化学处理，以获得抗凝血活性降低的肝素。