[发明专利]用于管理低氧诱导因子相关病症的二苯基甲醇衍生物

说明书

本公开涉及用于管理与低氧诱导因子(HIF)途径相关的病症的二苯基甲醇衍生物，例如用于治疗癌症。在某些实施方案中，本公开涉及化合物和药物组合物。在某些实施方案中，本公开涉及本文公开的化合物，作为前药，任选被一个或多个取代基取代，其衍生物或盐。

关于联邦资助研究的声明

本发明是由美国国家卫生研究院授予的资助号CA116804和CA180805的政府支持下进行的。政府对本发明具有一定的权利。

背景

癌症的有效治疗是研究人员面临的主要挑战，需要靶向异常增生性疾病的新疗法。实体癌中低氧区的存在已经与抗化疗和放射治疗相关。低氧诱导因子(HIF)是激活基因控制机制的转录因子，如糖酵解，红细胞生成，血管发生，上皮与间质转化，细胞运动和可有利于癌细胞的存活的侵袭/转移。HIF是由HIF1-α和HIF1-β亚单位组成的异二聚体蛋白复合物，然后与辅因子如p300和CBP结合形成活性转录因子。HIF的调节主要发生在蛋白质水平，并且依赖于HIF1-α亚单位的合成和稳定性。在正常氧条件下，HIF1-α亚单位通过氧依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)在脯氨酸残基处羟化，其介导Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶复合物的识别和通过蛋白酶体的快速降解。在低氧条件下，HIF1-α亚单位由于抑制脯氨酸羟化而稳定，功能性HIF转录复合体组装，转运到细胞核，并转录含有称为低氧反应元件(HRE)的DNA序列的基因。HIF-1α水平升高已经与癌症患者预后差相关联。

过表达HIF的肿瘤细胞是抗肿瘤治疗的重要靶点。Zhang等人报道地高辛等强心苷抑制HIF-1α的合成，阻断肿瘤生长。PNAS,2008,105(50):19579–19586。许多现有化学治疗剂可以改变HIF活性，包括2ME2、17-DMAG、17-AAG、喜树碱、PX-478和YC-1。Ellinghaus etal.报道BAY 87-2243抑制HIF-1α。Cancer Medicine,2013,2(5):611–624。在H460异种移植模型中证明了BAY 87-2243在体内的抗肿瘤活性。BAY 87-2243也抑制线粒体复合物I的活性。干扰线粒体功能以降低低氧诱导的HIF-1活性在肿瘤中被指示为克服低氧性肿瘤的化疗和放射治疗抗性的治疗方法。

许多专利申请报道了用于治疗低氧相关病症的小分子(参见例如，美国公开申请2013-0164218、WO 2004/087066、WO 2007/025169、WO 2010/006184和WO 2010/006189)。另见Sato et al.,2000,Proc Natl Acad Sci USA,97:10832-10837；Whitesell et al.,1994,Proc Natl Acad Sci USA.,91:8324-8328；Zhou et al.2004,J.Biol.Chem.279:13506-13513；Katschinski et al.,2002,J.Biol.Chem.277:9262-9267和Isaacs et al.,2002,J Biol Chem.,277:29936-44。

本文引用的参考文献不是对现有技术的承认。

概述

本公开涉及用于管理与低氧诱导因子(HIF)途径相关的病症的二苯基甲醇衍生物，例如在治疗癌症中的用途。在某些实施方案中，本公开涉及本文公开的化合物，作为前药，任选被一个或多个取代基取代，其衍生物或盐。在某些实施方案中，二苯基甲醇衍生物具有式I，

其中取代基在本文中描述。

在某些实施方案中，本公开涉及化合物和药物组合物。在某些实施方案中，本公开涉及包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。