[发明专利]含雌四醇组分的口腔分散剂量单位

说明书

技术领域

本发明提供重量为30-1000mg且含有至少0.1mg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分的口腔分散固体药物剂量单位。该固体剂量单位由以下组成：

·0.1-25重量％的含有至少80重量％的雌四醇组分的雌四醇颗粒；和

·75-99.9重量％的一种或多种药学上可接受的成分。

本发明还提供制备上述固体剂量单位的方法。

此外，本发明涉及固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法和女性避孕中的用途，所述用途包括所述剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。

发明背景

雌四醇是仅在妊娠期间由胎儿肝脏产生的人体类固醇。这种天然激素是在1965年由Diczfalusy及其同事在孕妇的尿液中发现的。雌四醇具有带有四个羟基的雌激素类固醇的结构。雌四醇通过15α-和16α-羟化酶两种酶在胎儿肝脏中从雌二醇和雌三醇合成。出生后新生儿肝脏迅速丧失其合成雌四醇的能力，因为这两种酶不再表达。

雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在妊娠九周时在母体尿液中检测到。在妊娠中期，在母体血浆中发现高水平，在接近妊娠结束时，未结合雌四醇的浓度稳定地升高到约1ng/mL(>3nmol/L)。到目前为止，雌四醇的生理功能是未知的。雌四醇作为胎儿健康标志物的可能用途已被相当广泛地研究。然而，由于妊娠期间母体雌四醇血浆水平的个体内和个体间的变化较大，这似乎是不可行的。

自2001年以来，雌四醇已被广泛研究。在人体中证明雌四醇具有较高且剂量成比例的口服生物利用度和约28小时的长终末消除半衰期。来自体外研究的结果显示，与雌激素乙炔雌二醇和17β-雌二醇不同，雌四醇与雌激素受体高度选择性地结合，对受体的ERα形式有偏好。同样地与乙炔雌二醇和特别是与17β-雌二醇相比，雌四醇不与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，并且不会刺激体外SHBG的产生。

也已经在一系列预测的、经很好验证的药理学体内大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在这些模型中，雌四醇对阴道、子宫(子宫肌膜和子宫内膜)、体重、骨量、骨强度、热潮红和排卵(抑制)表现出雌激素作用。雌四醇的所有这些作用都是剂量依赖性的，在可比较的剂量水平下具有最大作用。令人惊奇的是，在一定程度上并且在类似于抗雌激素他莫昔芬和卵巢切除术的剂量水平，雌四醇在DMBA乳腺肿瘤模型中预防了肿瘤发展。在使用人乳腺癌细胞的体外研究中也观察到雌四醇在17β-雌二醇存在下的抗雌激素作用。

包括WO 2002/094275、WO 2002/094276、WO 2002/094278和WO 2003/018026的多个专利申请中提到了雌四醇的口腔、舌下或唇下给药。这些公开中没有记载用于口腔、舌下或唇下给药的含有雌四醇的剂量单位。

WO 2010/033832记载了包含雌三醇化合物和药学上可接受的基质材料的口服剂型，其中口服剂型在与口腔和/或舌下腔的唾液接触的小于约300秒的时间内释放至少约90％的雌三醇化合物。

US 2007/286829记载了能够递送具有改善的生物利用度的乙炔雌二醇的口服给药固体剂型，所述固体剂型包含(i)约0.5μg至约50μg乙炔雌二醇和(ii)口腔溶出增强载体，其在所述固体剂型用2盎司或更少的水口服给药于患者时提供通过口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇的吸收。

US 6,117,446记载了用于给药类固醇活性剂的组合的含服剂量单位，其包含生物可蚀解聚合载体和治疗有效量的雄激素剂(选自睾酮及其药理学可接受的酯)、黄体制剂(progestin)和雌激素的压制片剂。实施例记载了通过彻底混合以下组分制备的含服剂量单位：雌激素、孕激素、雄激素、聚环氧乙烷、卡波姆和硬脂酸镁。接着，通过流化床造粒将混合物造粒，将如此获得的粒子压制成片剂。

在几个专利公开中已经记载了含有雌四醇的口服剂量单位。

WO 2002/094276记载了用于激素替代疗法方法的药物组合物，该方法包括向需要这样的疗法的人给药有效量的雌四醇，所述组合物实际上不含有孕激素或抗黄体制剂。WO 2002/094276记载了基于以下配方制备含有1.5mg雌四醇，重量为185mg的雌四醇片剂：

WO 2002/094275记载了雌四醇在提高女性性欲方法中的用途，所述方法包括向所述女性给药有效量的雌四醇。口服给药被认为是合适的给药方式。该专利申请记载了与WO 2002/094276相同的雌四醇片剂。