[发明专利]用于治疗癌症的抗驱走性试剂和抗癌剂联合疗法和组合物

说明书

本文中描述的发明涉及用于治疗患者中的癌症或肿瘤细胞的方法和组合物，其通过施用有效量的抗驱走性试剂和另外的抗癌剂进行。

发明背景

在原核生物和真核生物中观察到发生响应于特定刺激的细胞运动。在这些生物体内观察到的细胞运动已被分成三类：趋化性或细胞沿向着化学品浓度增加的梯度的运动；负趋化性，其被定义为化学刺激向下梯度的运动；以及化学激活(chemokinesis)或由化学试剂引发的增加的细胞随机运动。

已经观察到在哺乳动物细胞中发生响应于被称为趋化因子的一类蛋白的趋化性和化学激活。此外，在哺乳动物细胞中已经观察到化学排斥物或驱走(fugetactic)活性。例如，一些肿瘤细胞分泌的趋化因子的浓度足以自肿瘤位点驱逐免疫细胞，由此降低免疫系统靶向和根除肿瘤的能力。转移的癌细胞可以使用类似的机制来回避免疫系统。

抗驱走性试剂(anti-fugetactic agent)已被描述为抑制肿瘤细胞的驱走活性并且允许患者的免疫系统靶向肿瘤(参见US 2008/0300165，其通过引用完整地结合于此)。然而，利用此种试剂进行的治疗可能不足以根除所有患者中的肿瘤，而是取决于肿瘤类型，肿瘤大小，转移的数量，转移的位点，患者健康等。

仍然需要靶向肿瘤以有效杀死肿瘤和/或转移的癌细胞的疗法和组合物。

发明概述

本发明涉及利用抗驱走性试剂与一种或多种另外的抗癌疗法的组合来治疗肿瘤。所述一种或多种另外的抗癌疗法可以包括化疗，质子束疗法，放疗，免疫疗法，抗体疗法，细胞疗法，和/或疫苗疗法。

例如，表达高水平CXCL12或白介素8(IL-8)的肿瘤对肿瘤抗原特异性T-细胞的排斥允许所述肿瘤细胞逃避免疫控制。本发明是基于以下发现，即用有效量的抗驱走性试剂治疗持续足以削弱对趋化因子的驱走作用的提供的时间段来恢复针对肿瘤的免疫防御，并且还允许抗癌剂(例如，化疗剂，放疗剂等)更好地接近肿瘤从而减小或根除肿瘤。不受理论限制，据信，共同施用如本文中所述的试剂将在患有肿瘤的患者中产生协同反应，使得患者获得比在单独的任一疗法的情况下更好的结果。抗癌剂包括，但不限于，常规癌症疗法，例如化疗，放疗和/或疫苗疗法。

虽然单独的抗驱走性试剂为癌症治疗提供有希望的结果，但据信如本文中所述的联合疗法将导致更有效的肿瘤靶向和更佳的患者结果。不受理论限制，通过非限制性实例，据信如果肿瘤的尺寸大，患者中存在多个肿瘤，患者的免疫系统被破坏等，则此种方法是尤其有益的。

多达85％的实体瘤和白血病表达的CXCL12的水平足以具有驱走作用，例如使肿瘤排斥免疫细胞。以此种水平表达CXCL12的癌症包括，但不限于，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，胃癌，食管癌和白血病。

本发明的一个实施方案涉及用于癌症治疗的组合物，所述组合物包含抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。在一个实施方案中，所述至少一种另外的抗癌剂是化疗剂，放疗剂，和/或抗癌疫苗。在其他实施方案中，所述另外的抗癌剂选自免疫疗法，疫苗疗法，细胞疗法，和抗体疗法。

本发明的一个实施方案涉及用于治疗有此需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。

本发明的一个实施方案涉及用于在患有癌症的患者中增加免疫细胞向肿瘤位点的迁移的方法，所述方法包括向所述患者施用抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。

本发明的一个实施方案涉及用于抑制有此需要的患者中的肿瘤细胞转移的方法，所述方法包括向所述患者施用抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。

本发明的一个实施方案涉及在哺乳动物中局部治疗实体瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。

本发明的一个实施方案涉及用于治疗癌细胞的方法，所述方法包括向所述患者施用抗驱走性试剂和至少一种另外的抗癌剂。