[发明专利]含雌四醇的口腔分散片剂

说明书

本发明提供重量为30‑1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分；其中所述固体剂量单位可以通过以下方法获得，所述方法包括：提供包含水、雌四醇组分并任选地包含一种或多种其它药学上可接受的成分的含水液体；将1重量份所述含水液体与0.5‑20重量份所述载体颗粒混合以产生湿颗粒；从所述湿颗粒中除去水以产生负载颗粒；任选地将所述负载颗粒与一种或多种压片赋形剂混合；和将所述负载颗粒或负载颗粒与所述一种或多种压片赋形剂的混合物形成固体剂量单位。所述固体剂量单位易于制造并且非常适合于舌下、口腔或唇下给药。

技术领域

本发明提供重量为30-1000mg的口腔分散固体药物剂量单位，所述剂量单位含有至少100μg的选自雌四醇、雌四醇酯及其组合的雌四醇组分。

本发明还提供制备上述固体剂量单位的方法。

此外，本发明涉及固体剂量单位在医学治疗、女性激素替代疗法和女性避孕中的用途，所述用途包括所述固体剂量单位的舌下、口腔或唇下给药。

发明背景

雌四醇是仅在妊娠期间由胎儿肝脏产生的人体类固醇。这种天然激素是在1965年由Diczfalusy及其同事在孕妇的尿液中发现的。雌四醇具有带有四个羟基的雌激素类固醇的结构。雌四醇通过15α-和16α-羟化酶两种酶在胎儿肝脏中从雌二醇和雌三醇合成。出生后新生儿肝脏迅速丧失其合成雌四醇的能力，因为这两种酶不再表达。

雌四醇通过胎盘到达母体循环，并且已经在妊娠九周时在母体尿液中检测到。在妊娠中期，在母体血浆中发现高水平，在接近妊娠结束时，未结合雌四醇的浓度稳定地升高到约1ng/mL(3nmol/L)。到目前为止，雌四醇的生理功能是未知的。雌四醇作为胎儿健康标志物的可能用途已被相当广泛地研究。然而，由于妊娠期间母体雌四醇血浆水平的个体内和个体间的变化较大，这似乎是不可行的。

自2001年以来，雌四醇已被广泛研究。在人体中证明雌四醇具有较高且剂量成比例的口服生物利用度和约28小时的长终末消除半衰期。来自体外研究的结果显示，与雌激素乙炔雌二醇和17β-雌二醇不同，雌四醇与雌激素受体高度选择性地结合，对受体的ERα形式有偏好。同样地与乙炔雌二醇和特别是与17β-雌二醇相比，雌四醇不与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，并且不会刺激体外SHBG的产生。

也已经在一系列预测的、经很好验证的药理学体内大鼠模型中研究了雌四醇的性质。在这些模型中，雌四醇对阴道、子宫(子宫肌膜和子宫内膜)、体重、骨量、骨强度、热潮红和排卵(抑制)表现出雌激素作用。雌四醇的所有这些作用都是剂量依赖性的，在可比较的剂量水平下具有最大作用。令人惊奇的是，在一定程度上并且在类似于抗雌激素他莫昔芬和卵巢切除术的剂量水平，雌四醇在DMBA乳腺肿瘤模型中预防了肿瘤发展。在使用人乳腺癌细胞的体外研究中也观察到雌四醇在17β-雌二醇存在下的抗雌激素作用。

包括WO 2002/094275、WO 2002/094276、WO 2002/094278和WO 2003/018026的多个专利申请中提到了雌四醇的口腔、舌下或唇下给药。这些公开中没有记载用于口腔、舌下或唇下给药的含有雌四醇的剂量单位。

WO 2010/033832记载了包含雌三醇化合物和药学上可接受的基质材料的口服剂型，其中口服剂型在与口腔和/或舌下腔的唾液接触的小于约300秒的时间内释放至少约90％的雌三醇化合物。

US 2007/286829记载了能够递送具有改善的生物利用度的乙炔雌二醇的口服给药固体剂型，所述固体剂型包含(i)约0.5μg至约50μg乙炔雌二醇和(ii)口腔溶出增强载体，其在所述固体剂型用2盎司或更少的水口服给药于患者时提供通过口腔粘膜至少15％乙炔雌二醇的吸收。