[发明专利]用于治疗Rac‑GTP酶介导的病症的化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年4月24日提交的美国临时申请第62/152,350号的优先权，在此将其全文并入作为参考。

背景技术

Rho GTP酶包括小GTP酶的Ras超家族的一个分支。它们在包括细胞迁移、细胞极化、膜运输、细胞骨架排列、增殖、细胞凋亡和转录调节的许多种细胞过程中发挥着关键作用(Etienne-Manneville,S.等人(2002).Nature 420,629–635.；Boettner,B.等人(2002).Gene 286,155–174)。因此，Rho GTP酶涉及到包括心血管疾病和癌症的许多人疾病的发病机理(Hall,A.Science 1998,279,509–514；Wennerberg,K.和Der,C.J.(2004)J.Cell Sci.117,1301–1312.；Ridley,A.J.(2006)Trends Cell Biol.16,522–529)。Rho家族由在人体内编码至少25种蛋白质的22种基因组成，包括Rac。Rho家族成员与GTP结合，并在无活性的GDP-结合态和活性GTP-结合态之间转换。在这种情况下，许多Rho家族成员在其活性态时表现出GTP酶活性。这种状态之间的循环由以下调节：鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)；GTP酶激活蛋白(GAPs)；和起负调节物作用的GDP解离抑制因子(GDIs)(Malumbres,M.等人(2003)Nat.Rev.Cancer 3,459–465)。在休眠细胞中，Rho GTP酶主要以无活性的GDP结合态存在，而在生长刺激时，GEF得以激活，并随后刺激鸟嘌呤核苷酸交换活性，以促进活性GTP结合的Rho的形成。当与GTP结合时，活性Rho GTP酶与包括蛋白激酶和具有衔接子功能的其他蛋白质的下游效应器相互作用。Rho GTP酶固有的GTP水解功能性之后由Rho特异性GTP酶激活蛋白所刺激。这将Rho蛋白质返回其无活性状态。Rac-特异性RhoGEF包括Tiam1和Trio(Gao,Y.等人(2004).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101,7618–7623.)

Rac亚家族另外还与细胞转化有关，因此，Rho GTP酶的异常活性与癌症有关。它们在Ras和其他致癌基因造成的转化中发挥重要作用。Rac1的Rac1b剪接变体已经显示是具有组成型活性和转化的；在乳腺癌和结肠癌中均已观察到其超量表达(Qiu,R.G.等人(1995)Nature 374,457–459；Khosravi-Far,R.等人(1995)Mol.Cell.Biol.15,6443–6453；Renshaw,M.W.等人(1996)Curr.Biol.6,76–83；Ferraro,D.等人(2006)Oncogene 25,3689–3698)。例如，在脑肿瘤中已经观察到Rac3突变体，Rac1和Rac3均与成胶质细胞瘤侵袭有关(Hwang,S.L.等人(2005)J.Clin.Neurosci.12,571–574)。

在恶性肿瘤细胞中，异常的Rho GTP酶活性由Rho GTP酶表达的变化，或者调节Rho功能的GEF或GAP的混乱的功能产生(Karnoub,A.E.等人(2004).Breast Cancer Res.Treat.84,61–71.)。由于Rho参与细胞转化的证据，Rho GTP酶是抗癌治疗的可能靶标。抑制GEF与其各自的Rho家族成员的相互作用的化合物是可用的Rho活性抑制剂，并表现出极好的特异性。迄今，小分子NSC23766(即N6-[2-[[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基]-6-甲基-4-嘧啶基]-2-甲基-4,6-喹啉二胺三盐酸盐)已经被鉴定与Rac1结合并防止其被Rac-特异性RhoGEF激活。但是，一些GEF活性不受阻断。

慢性骨髓性白血病(CML)是特征在于表达费城染色体产物p210-BCR-ABL的恶性疾病。其也称作是慢性粒细胞性白血病(CGL)，是白血球的癌症，特征在于骨髓中主要骨髓细胞的生长增强且上调以及这些细胞在血液中积累。鼠科动物模型中Rho GTP酶Rac1和Rac2的缺乏已经显示出p210-BCR-ABL-介导的增殖显著降低。另外已经显示，Rac在其他类型的白血病例如MLL-介导的急性白血病中发挥重要作用(Mizukawa B.等人,Blood 2011；118:5235-45)。以上证据强烈表明，Rac是白血病治疗的潜在靶标(E K Thomas等人,Leukemia 22,898-904,May 2008)。