[发明专利]递送Smad7基因作为治疗剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年4月23日提交的申请号为62/151,547的美国临时申请的权益，其全部内容通过引用并入本文。

感谢联邦资金

本发明的特定方面至少部分地得到国家科学基金会(IOS1147275)、肌肉营养不良协会(216602)和澳大利亚国家健康和医学研究理事会(1046782)的支持。

通过引用并入序列表

序列表以ASCII文本文件提交，名为96554-01_SeqList.text，创建于2016年4月22日，～12KB，其通过引用并入本文。

背景技术

肿瘤源性因素在高达80％的晚期癌症病人中诱发恶病质，一种明显的体重减轻、虚弱和疲劳的状态，其特征在于肌肉和脂肪的严重萎缩(Tisdale,Physiol Rev 89,381-410,2009；Fearon等,Cell Metabolism 16,153-166,2012)。大多数的关注点都集中于抑制这些病人中IIB型激活素受体配体(ActRIIB)的治疗前景，因为该通路刺激肌肉分解代谢，而这些配体的表达常常随着肌肉萎缩而升高(Fearon等，Cell Metabolism 16，153-166,2012；Lee&Glass，Skelet Muscle 1，2，2011，doi：10.1186/2044-5040-1-2)。事实上，修饰的ActRIIB或其他“配体陷阱”(例如，可溶性ActRIIB、ACE-031、免疫中和等)的循环形式可逆转肌肉萎缩并增加寿命(Klimek等，Biochem Biophys Res Commun 391,1548-1554，2010；Zhou等，Cell 142，531-543，2010)，尽管其他的促恶病质细胞因素仍居高不下。因此，选择性防止肌肉中的ActRIIB信号传导的干预可证明在治疗癌症恶病质中是有帮助的(Zhou等，Cell 142，531-543，2010)。然而，在循环或胞外环境中的靶向ActRIIB配体可产生不良而严重的脱靶效应，因为这些配体对包括生殖和血管再生的许多器官系统来说是至关重要的(Massague，Nat Rev Mol Cell Biol 13，616-630，2012)。

例如，ACE-031，一种主要由ActRIIB的胞外结构域构成的肽体配体陷阱的临床研究被提前终止，因为诱导了常常在患有遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)的病人中见到的病症，其包括从粘膜出血和皮肤血管舒张(Smith&Lin，Curr Opin Support Palliat Care 7，352-360，2013)。因此，在循环中靶向ActRIIB配体的其他方法可产生相似的脱靶效应。这种疾病是由在两个信号传导蛋白，内皮糖蛋白或激活素样激酶-1中的最终损害内皮细胞中的TGFβ受体信号传导的突变导致的。类似地，血管完整性在患有HHT的病人和疾病的小鼠模型中受到损坏(Bourdeau等，J Clin Invest 104，1343-1351，1999；Bourdeau等，Am J Pathol 156，911-923，2000；Bourdeau等，Trends Cardiovasc Med 10，279-285，2000；Bourdeau等，Am J Pathol158，2011-2020，2001；Satomi，等，Stroke 34，783-789，2003；Torsney等，Circulation 107，1653-1657，2003)。事实上，这些模型在鼻、耳和尾巴中发生大出血，所有这些通过外部检查就容易地看到并且甚至可引起部分尾部缺失。大出血也可发生在各个身体内部器官中，并且在肝和肺中是组织学上最明显的，尽管通过一般检查，大出血的病灶部位会再次清楚明显。一些小鼠甚至会经受在脑中动静脉畸形引起的中风，并且这表现为肌肉松弛和上睑下垂，这也是容易被检测到的。