[发明专利]治疗化合物及其使用方法

说明书

本发明提供了可用于治疗或预防癌症的化合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年5月7日提交的美国临时申请号62/158,369的优先权，该申请通过引用并入本文。

政府资助

本发明是在美国国家癌症研究所/国立卫生研究院(National CancerInstitute/National Institutes of Health)授予的R01-CA142649的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

发明背景

由于其发病率高以及缺少有效治疗，肺癌是恶性疾病相关死亡的主要原因。由于烟草的使用导致85-90％的肺癌发展，所以戒烟是降低肺癌发病率和死亡率的最直接的策略。然而，由于烟草中尼古丁使人上瘾的性质，在减少烟草使用方面取得的进展有限。可替代的方法是通过化学预防阻断或减缓烟草致癌物质诱导的肺癌发展(Hecht等,Nat.Rev.Cancer 2009；9:476-88)。尽管在动物模型中已经鉴定了许多化合物为针对肺部肿瘤发生的潜在化学预防剂，但是它们在体内的中等效力留下了很大的改进空间并给临床应用/评价带来了重大挑战。此外，相对于癌症疗法，癌症化学预防中的成功非常有限。

(+)-二氢麻醉椒苦素可通过减少NNK诱导的DNA损伤有效阻断NNK诱导的肺肿瘤发生，其中O6-mG是最致癌的损伤；这种损伤可被(+)-二氢麻醉椒苦素抑制(Leitzman P,等,Cancer Prevention Research(Philadelphia,Pa),2014,7,1,86-96；和NarayanapillaiSC,等,Carcinogenesis,2014,35,10,2365-72)。另一方面，据报道二氢麻醉椒苦素激活芳烃受体，其可能引起不希望的生物学后果(Li Y,等,Toxicological Sciences:anofficial journal of the Society of Toxicology,2011,124,2,388-99)。

尽管上述报道，但目前需要可用于治疗或预防癌症的额外药剂。特别地，需要具有比(+)-二氢麻醉椒苦素更少副作用的药剂。

发明概述

本发明的某些实施方案提供了式(I)的化合物或其盐：

其中：

R1是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；R2是H、羟基、卤基、三氟甲基或(C1-C6)烷氧基；并且R7是H；或者

R7是H；并且R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含至少两个碳原子且任选地包含选自N、S和O的一个或两个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或芳族环，所述环被独立地选自卤基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代；或者