[发明专利]包含氧基-氢氧化铜纳米颗粒的抗菌组合物及其作为杀生剂的用途

说明书

描述了包含由氧基‑氢氧化铜形成的纳米颗粒的抗菌组合物，该抗菌组合物能够递送杀生浓度的铜，该杀生浓度的铜一般是游离铜离子(Cu²⁺)的形式。该纳米颗粒组合物通常包含小颗粒，该小颗粒一般具有在1‑100nm范围内的平均直径，具有相对高的表面积/体积比，并且具有与相应的大块对应材料相比提高的反应性，并且该小颗粒足够地易分解以有效地释放游离铜。

技术领域

本发明涉及包含氧基-氢氧化铜(copper oxo-hydroxide)纳米颗粒的抗菌组合物，特别是配体修饰的氧基-氢氧化铜纳米颗粒及其作为能够递送可溶性杀生性铜的抗菌剂的用途。本发明还涉及配体修饰的氧基-氢氧化铜纳米颗粒的医疗用途，特别是用于创伤愈合或微生物感染的治疗或预防。

背景技术

自20世纪80年代以来，新型抗菌剂的发展已逐渐变慢，在面临新出现的多重耐药性病原体时留下了暗淡的局面。因此，所谓的“超级细菌”越来越被认为是对公共健康的全球性威胁，推动了包含无机剂品 (诸如基于铜和银的无机剂品)的新型抗菌剂的研究。这些金属历史上使用过，并且大量地被假设是通过多种杀生机制起作用，上述机制潜在地增加临床寿命，因为上述机制下要求微生物经过多重突变才能获得抗性。在两种金属中，银已经表现出更强的抗微生物效力，但是成本、在体内的毒性和化学不稳定性可能限制银在诸如治愈被感染的创伤的临床应用上的实用性。铜虽然有效性较低，但是便宜，而且作为必需的微量营养素，人的耐受性更好，可以允许更大剂量的使用。然而，由于铜自身较低的杀生效力，发展最大限度增加游离铜生物利用率的递送系统是铜在临床环境使用的关键。

GB1600449(穆尼化工有限公司(Mooney Chemicals Inc.))涉及树脂或类皂物质，其中结晶的金属氧化物颗粒以化学计量的方式被包围在有机分子的无定形基质中，以生成可溶解在非极性(类似油)溶剂中、主要用于催化剂作用的金属氧化物组合物。GB1600449通过X 射线衍射证实了这些组合物保留了未修饰的微晶核，这显示有机分子覆盖在颗粒的表面，而不是包含于它们内部。

WO2008/096130(医学研究委员会(Medical Research Council)) 描述了配体修饰的聚氧基-羟基金属离子材料及公开了他们的用途，特别是用于营养、医疗、化妆和生物相关的应用，例如用于治疗诸如贫血的与材料组分相关的缺乏，或用于去除能够结合到材料的内源性物质。在WO 2010/015827中描述了用于作为磷酸盐结合材料的这些类型的材料的例子。

WO2012/101407涉及用于在气调条件下在包装外封内储存制品的产品包装中使用的氧传感器，其中氧传感器基于可选地修饰有一种或多种配体的金属氧基-氢氧化物。这些传感器可存在于水合的氧可渗透基质中，该基质例如由诸如明胶的某种材料形成。

DE20205014332涉及包含化学反应基团的有机金属纳米粉末及其在聚合物复合材料形成中的用途。

发展用来有效地递送抗微生物金属离子(例如铜)的方法仍然是本领域的一个未解决的问题，特别是用于临床环境。

发明内容

概括地，本发明涉及由氧基-氢氧化铜形成的纳米颗粒，该纳米颗粒可以递送杀生浓度的铜，该杀生浓度的铜一般是游离铜离子(Cu²⁺) 的形式。本发明中纳米颗粒组合物通过提供小颗粒达到这种结果，该小颗粒一般具有在1nm-100nm范围内的平均直径，更优选地是在 1nm-10nm范围内，与相应的大块对应材料相比，该小颗粒具有比较高的表面积/体积比和提高的反应性，并且不像现有技术的铜纳米颗粒，上述小颗粒足够易分解以有效地释放游离铜，使他们能够用作药用组合物或抗菌组合物。在优选的实施例中，这通过氧基-氢氧化铜的配体修饰来实现，其中一种或多种配体非化学计量地取代氧基-氢氧化铜中的氧基或羟基。在此描述的实验证明了氧基-氢氧化铜纳米颗粒与抗菌剂一样有效，并且优于市售的氧化铜(CuO)纳米颗粒、硅酸根稳定的氢氧化铜纳米颗粒和具有诸如EDTA的强螯合剂的铜络合物。本发明中的氧基-氢氧化铜纳米颗粒组合物优选地修饰有诸如酒石酸和己二酸的羧酸配体或其电离形式。