[发明专利]AERD/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及血栓烷受体拮抗剂(例如伊非曲班(Ifetroban))在治疗AERD(阿司匹林加重呼吸系统疾病)和哮喘中的用途，以及用于对其治疗的药物组合物。

背景技术

阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD)是由哮喘、鼻息肉复发性鼻窦疾病以及对阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAID)的过敏组成的慢性医学病症。典型的患者会发生由阿司匹林或其他NSAID引发的反应。这些反应包括但不限于增加的鼻充血或鼻塞；眼睛流泪或发红；咳嗽、喘鸣或胸闷；前额头痛或鼻窦疼痛感；潮红和/或皮疹；恶心和/或腹部绞痛；全身不适，有时伴有头晕。

从科学的角度来看，AERD的特点是肥大细胞活化，其在药物如阿司匹林或NSAID抑制COX-1后过度产生半胱氨酰白三烯。COX-1抑制后发生肥大细胞激活的原因尚不清楚。

AERD影响约10％的患有哮喘的成年人。大部分(约40％)患有哮喘和鼻息肉的患者对阿司匹林和NSAID敏感。

典型的患有AERD的人也患有哮喘、鼻充血和鼻息肉。常规治疗往往对这类患者无效。

AERD也通常称为Samter氏三联症或阿司匹林敏感性哮喘。

目前可用于AERD的最常见的治疗是阿司匹林脱敏。阿司匹林脱敏可以通过例如对患者进行治疗和构建开始给予患者非常低剂量(20-40mg)阿司匹林、每1.5-3小时给予逐渐更高的剂量的方案来实现。在阿司匹林诱导的反应(并随后使患者稳定)后，施用进一步剂量的阿司匹林。一旦患者接受了325mg剂量的阿司匹林而没有进一步反应，则认为脱敏是完全的。然后患者出院并继续用阿司匹林治疗(通常每次325mg或650mg，每天两次)。但是，阿司匹林的脱敏并不能帮助许多AERD患者。

其他治疗包括抗生素如妥布霉素或克拉霉素、不含水杨酸盐的饮食、皮质类固醇如倍他米松和/或乙酰半胱氨酸。

患有阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD)患者的阿司匹林激发导致肥大细胞(MC)的激活，由血清(Bochenek 2003)和鼻腔灌洗液(Fischer 1994)两者中类胰蛋白酶水平增加所证实。此外，在与阿司匹林反应期间(Bochenek 2003)，血浆中的9α-11β-PGF2(PGD2代谢物)水平升高。已显示PGD2激活在支气管平滑肌上发现的血栓烷前列腺素(TP)受体，从而导致支气管收缩(Armour 1989；Bochenek 2003；Pettipher2007)。已经显示，在体外给予伊非曲班可以抑制由PGD2引起的豚鼠气管的收缩(Ogletree 1992)，并且抑制在大鼠和豚鼠中先发(preempt)和反向(reverse)两者TP受体诱导的支气管痉挛。赖氨酸-阿司匹林的直接支气管内应用不会降低从AERD患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)回收的PGD2和PGD2代谢物的水平。然而，支气管内应用赖氨酸-阿司匹林确实降低了其他前列腺素的浓度(Sladek 1994；Szczeklik1996)。因此，AERD中的PGD2产生抵抗了来自阿司匹林的抑制。

COX-2(一种相对耐阿司匹林的酶)的表达，相比较阿司匹林耐受对照组的那些，在患有AERD的患者支气管活检组织中由更大百分比的MCs表达(Sousa 1997)。由于鼻息肉中COX-2的整体表达相对于阿司匹林耐受对照组在AERD中降低(Picado 1999)，MC表达的COX-2的选择性上调可能反映了在COX-2同种型的调节中的细胞特异性差异。因此，阿司匹林激发期间MC释放PGD2的能力可能是由于其对该功能优先使用COX-2。PGD2募集和激活免疫效应细胞，诱导血管舒张和引起支气管收缩的能力可很好的适应AERD的病理生理学的作用，特别是由于它的产生抵抗了小剂量阿司匹林的抑制作用。

与阿司匹林耐受对照组相比，人类研究显示在患有AERD的患者的鼻腔组织中PGE2的COX-2依赖性合成明显受损(Picado 1999；Yoshimura 2008)。先前的临床研究也强烈支持血小板粘附性粒细胞作为患有AERD的人类受试者中半胱氨酰白三烯(cys-LT)来源的关键作用(Laidlaw，2012)。为了进一步探索COX-2依赖性PGE2生成中的缺陷，持续的PGD2的生成和血小板在AERD中作用的致病性后果，开发了缺乏微粒体PGE2合酶的小鼠(ptges-/-小鼠)(Liu 2012；Liu 2013)。PGE2合酶是用于将COX-2衍生的PGH2转变为PGE2的主要终端酶(Murakami 2000)。