[发明专利]用于治疗炎性和过度增殖性病况的EGR1靶向分子

说明书

公开了治疗需要其的对象的炎症或过度增殖性疾病的方法。所述方法包括给予所述对象治疗有效量的选自下列的化合物：式(I)所示的化合物：或其可药用盐，式(II)所示的化合物：和式(III)所示的化合物：其中式(I)、(II)和(III)中的变量如说明书中定义。

发明领域和背景

本发明在其一些实施方案中涉及疗法，更特别但非排他性地涉及EGR1靶向药物及其用于治疗炎性和过度增殖病况的用途。

罕见单基因疾病的研究经常揭示迄今未知的生物途径。

家族性肿瘤样钙质沉着症(FTC)代表表现为皮肤和皮下钙化材料沉积的临床和遗传异质性的遗传疾病。之前证实，FTC的正常磷酸血症型(normophosphatemic)变体(NFTC)由编码170kD蛋白质的无菌α基序结构域9(SAMD9)基因中的突变造成[Chefetz,I.等人(2008)J Invest Dermatol 128:1423-9]。NFTC以常染色体隐性方式遗传并仅在也门犹太人(Yemenite Jews)中报道。几种炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ(IFN-γ)调节SAMD9基因表达[Chefetz,I.等人(2008)，见上文]，这可以解释在NFTC中炎症看起来在皮肤中的异位钙化之前的事实。

之前确定，SAMD9可通过抑制EGR1(早期生长反应蛋白1)表达发挥作用[Hershkovitz,D.等人(2011)JInvest Dermatol 131:662-9]。EGR1基因产物是在分化和生长中具有作用的转录因子。EGR1也是炎症的重要介体并可能参与克罗恩氏病的发病机理(其中SAMD9下调)和硬皮病(一种公知表现出异位钙化的障碍)的发病机理。此外，磷酸钙的组织沉积与提高的EGR1表达相关联[Molloy,E.S.和McCarthy,G.M.(2006)Curr OpinRheumatol 18:187-92]。EGR1也已参与乳腺癌、前列腺癌和肺癌的发病机理并可能由于控制肌动蛋白收缩性的基因的活化而对转移进程重要[Cermak,V.等人(2010)Cell Mol LifeSci 67:3557-68]——与显示在SAMD9下调后肌动蛋白丝的细胞内再分布的数据[Hershkovitz,D.等人(2011)，见上文]相符的观察。

公开号为20140011812的美国专利申请公开了通过抑制polo样激酶(PlK)减轻炎症的方法，并提到EGR1作为其表达与免疫应答相关联的转录调控因子。

另外的背景技术包括WO 2014/011540和欧洲专利0502668。

发明概述

根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供治疗需要其的对象的炎症或过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的选自下列的化合物：

式I所示的化合物：

或其可药用盐，

其中：

X是N-R₉；

Y选自S(＝O)₂、C＝O或不存在；

R₁-R₈各自独立地为氢、烷基、环烷基、卤素、三卤烷基、氨基、烷氧基、硫代烷氧基、羟基、巯基(thiol)、硝基、氰基、芳基或杂芳基，或者替代地或附加地，R₁-R₄和R₉的两个和/或R₅-R₉的两个一起形成环状环，所述环状环选自芳基、杂芳基、环烷基或杂脂环族基团，

式II所示的化合物：

其中：