[发明专利]半胱氨酸工程化抗体的结合物

权利要求书

1.一种抗体-细胞毒性剂结合物，所述抗体-细胞毒性剂结合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

(i)Ab为在所述抗体的重链的EU/OU编号位置442处具有半胱氨酸残基的抗体，并且经由所述半胱氨酸残基的硫醇基S₄₄₂共价连接于连接部分J_CB’；

(ii)J_CB’为其中s1为共价连接于所述半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于所述基团L的位点；

(iii)-L-由以下结构式表示：

其中：

s3为共价连接于J_CB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；

R₂₃和R₂₄为H；

m’为1与6之间的整数；

R^h’为H；

(iv)D为共价连接于接头L的细胞毒性剂，所述接头共价连接于J_CB’，其中D由以下结构式表示：

其中：

L”和L”’均为H；并且L’由以下结构式表示：

-NR₅-P₁-C(＝O)-(CR_aR_b)_s-C(＝O)- (B1’)；或

-NR₅-P₁-C(＝O)-Cy-(CR_aR_b)_s1’-C(＝O)- (B2’)；

R₅为–H；

P₁为含有2至5个氨基酸残基的肽；

R_a和R_b在每次出现时各自独立地为-H、(C₁-C₃)烷基或为-SO₃H或其药学上可接受的盐的基团Q；

s为1至6的整数；

s1’为0或1至6的整数；并且

Cy为环己烷；

G为–CH-；

N与C之间的双线表示单键或双键，其限制条件为当它为双键时，X₁不存在并且Y₁为-H；而当它为单键时，X₁为-H，并且Y₁为-OH或-SO₃M；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₁’、R₂’、R₃’以及R₄’皆为-H；

R₆为-OMe；

X₁’与Y₁’均为-H；

A和A’为-O-；并且

M为H⁺、Na⁺或K⁺；并且

(v)w为1或2。

2.如权利要求1所述的结合物，其中位置442处的所述半胱氨酸残基是重组引入所述Ab中。

3.如权利要求1所述的结合物，其中-J_CB’-L-由以下结构式表示：

4.如权利要求1所述的结合物，其中R_a与R_b均为H。

5.如权利要求1所述的结合物，其中s1’为0或1。