[发明专利]改良的局部用酮洛芬制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2015年7月8日提交的美国临时专利申请第62/189,891号的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

援引并入

在本说明书中提及的全部公开案和专利申请以全文引用的方式并入本文中，如同每个单独的公开案或专利申请均具体并且单独地指示为以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及药物制剂并且尤其涉及包含酮洛芬的局部用制剂，所述制剂可用于治疗炎症和/或疼痛。

背景技术

酮洛芬(C₁₆H₁₄O₃)是一种具有抗炎、止痛和退热活性的非类固醇药剂。它通过可逆地抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2(COX-1和COX-2)作用，从而减少发炎诱导的前列腺素前体的产生。酮洛芬已经在临床上用于缓解疼痛和与发炎性疾病相关的炎症，如轻度至中度关节炎。

当口服给药酮洛芬时，例如以胶囊或片剂形式，已经观察到包括胃刺激、溃疡、肾损伤以及肝毒性的常见系统性副作用。此类严重常见不利反应的发生已经限制酮洛芬的使用很长一段时间。

为克服此等临床不利事件，已经研发出用于局部疼痛处理的数种局部用制剂，例如，如在Itoh等人的美国专利第4,534,980号和Buyuktimkin等人的美国专利第8,822,537号中所描述，其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。先前研发的局部用制剂通常具有5至10％w/w的药物负载量。这些制剂中的一些，如由Buyuktimkin所公开的制剂，含有低级醇，如乙醇、丙二醇、甘油等，用来达到期望的皮肤渗透率。这些低级醇可能与酮洛芬相互化学作用形成酯，从而导致制剂不稳定并且缩短产品保存期。其他制剂，如由伊滕所描述的制剂，包括克罗米通(crotamiton)作为抗成核剂用来防止结晶并且延长保存期。尽管包括克罗米通，但由于储存温度波动仍可能形成结晶。

因此，需要具有改良的稳定性的新颖有效的酮洛芬制剂。还需要具有减小的副作用的改良的酮洛芬制剂，因为已经报告现有局部用制剂通常存在皮疹和发痒问题。本公开提供此类新颖有效的制剂。

发明内容

本公开针对局部用酮洛芬制剂。本公开的一个方面针对一种局部用酮洛芬制剂，所述制剂相比于现有制剂具有改良的化学和物理稳定性。本公开的另一方面针对一种局部用酮洛芬制剂，所述制剂相比于现有制剂具有减小的皮肤刺激潜在性。本公开的另一方面针对一种配制为增强酮洛芬的皮肤渗透率的组合物，其使用渗透增强剂来在作用部位达到有效药物浓度。本公开的另一方面针对乳膏酮洛芬制剂。本公开的另一方面针对涂覆改良的酮洛芬制剂的方法，用于治疗与关节炎相关的炎症和/或疼痛。

本公开的一个方面针对一种局部用组合物，包含以重量计的约2％至约20％的酮洛芬、约5％至约20％的一种或多种油性物质、约1％至约20％的一种或多种高级醇、约1％至约10％的一种或多种渗透增强剂、约0.01％至约0.5％的一种或多种防腐剂、约0.1％至约5％的一种或多种缓冲剂或pH控制剂和约45％至约70％的纯化水。在一些实施例中，局部用组合物另外包括按重量计约1％至约10％的一种或多种表面活性剂。在一些实施例中，局部用组合物另外或或者包括按重量计约0.1％至约2％的一种或多种抗氧化剂。

本公开的另一方面针对局部用组合物，包含以重量计的5至15％酮洛芬；5至15％的油性物质；5至15％的高级醇；0.02至0.1％的抗氧化剂；5至15％的表面活性剂或乳化剂；5至15％的溶解媒剂；1至10％的渗透增强剂；0.01至0.5％的防腐剂；1至5％的缓冲剂；和40至60％的纯化水。在一些实施例中，局部用组合物是乳膏。