[发明专利](S)‑[3,4‑二氟‑2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)苯基][3‑羟基‑3‑(哌啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基]‑甲酮的结晶反丁烯二酸盐

权利要求书

1.一种(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。

2.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述结晶反丁烯二酸盐通过以下中的至少一者来表征：

(i)大致上如图2中描绘的于d₆DMSO中获得的¹H NMR波谱；

(ii)大致上如图3中描绘的于d₆DMSO中获得的13C NMR波谱；

(iii)具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态¹³C NMR波谱；

(iv)大致上如图4中描绘的固态¹³C NMR波谱；

(v)包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样其中对结晶形式的测量是在室温下；

(vi)大致上与图10中所示的图样一致的x射线粉末衍射(XRPD)图样；和

(vii)大致上与图8一致的差示扫描量热法热分析图。

3.如权利要求1所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态¹³C NMR波谱来表征。

4.如权利要求1所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样来表征，其中对结晶形式的测量是在室温下。

5.如权利要求1-4所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，其中基于所述盐的重量，所述盐是至少90重量％形式A。

6.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐；和药学上可接受的赋形剂。

7.一种如权利要求1-4中任一项所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于制造用以治疗癌症的药剂。

8.一种如权利要求1-4中任一项所述的(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于治疗癌症的疗法。

9.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其用作用于治疗选自由黑素瘤(包括BRAF V600突变黑素瘤)、乳腺癌(包括三重阴性乳腺癌)、结肠直肠癌(包括KRAS突变结肠直肠癌)、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病和胰腺癌组成的组的癌症的药剂。

10.如权利要求8所述的用途，其中所述癌症是BRAF V600突变黑素瘤。

11.(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其与威罗菲尼组合用作用于治疗黑素瘤的药剂。

12.一种治疗受试者的BRAF V600突变黑素瘤的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述受试者单独或与威罗菲尼组合施用治疗有效量的化合物I的结晶反丁烯二酸盐。