[发明专利]H3K9me3调控用于增强认知功能的用途

说明书

本发明公开了H3K9me3调控用于增强认知功能和治疗焦虑相关病症的用途。将含有治疗有效量的SUV39H1抑制剂(包含ETP69的类似物)的组合物施用于对象。治疗有效量在治疗衰老和年龄相关疾病的认知功能障碍中是有效的。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年6月8日提交的美国临时申请序列号62/172,690的利益，为了本公开的完整性而将所述美国临时申请通过应用并入本文。

关于在联邦政府赞助的研究和开发下作出的发明的权利的声明

本发明是有政府支持在由NIH国家老年研究所授予的资助AG012694和AG000538下进行的。政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明的实施方式涉及治疗在衰老的、年龄相关的和脑源性神经营养因子(BDNF)依赖性疾病中的认知功能障碍。更具体地，本发明涉及通过单独或与其他认知增强剂或增强手段组合地给药SUV39H1抑制剂来治疗认知功能障碍，所述SUV39H1称为ETP69(消旋-(3S,6S,7S,8aS)-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,7-三甲基-1,4-二氧代六氢-6H-3,8a-桥二硫代吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈)。

背景技术

已知表观遗传调控异常促成年龄相关记忆缺陷的几个方面。在过去几年中，许多研究已经鉴定出衰老过程中组蛋白甲基化状态的变化。组蛋白尾部的甲基化通常发生在特定赖氨酸残基处，例如H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79和H4K20，并且可以激活或抑制转录。特别地，H3K9的三甲基化(H3K9me3)是重要的抑制性组蛋白标记，并涉及基因沉默。H3K9me3的建立取决于在围绕中心的异染色质处调节H3K9三甲基化的组蛋白甲基转移酶SUV39H1的活性。

虽然H3K9甲基化的变化已经被暗示是几种年龄相关变化如持续血管炎症、糖尿病和代谢记忆的潜在表观遗传学机制，但之前还没有探索过衰老对脑中组蛋白赖氨酸调节的直接作用。也没有过任何研究直接说明SUV39H1抑制和相应的H3K9me3下调对记忆和认知功能的影响。在调节促成组蛋白甲基化的酶的功能的甲基转移酶和去甲基酶的小分子抑制剂的开发中的最近进展因此可以是抵消年龄相关缺陷的有力手段。

迫切需要鉴定认知功能障碍如与衰老、老年相关病症和阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷的疗法和治疗方案。

发明内容

本发明的一种或多种实施方式涉及H3K9me3调节用于增强衰老中的认知功能以及治疗年龄相关疾病如痴呆以及与脑和神经功能相关的其他缺陷的用途。

一些最近的研究已经揭示出，组蛋白甲基转移酶和去甲基酶牵涉衰老和长寿。甲基转移酶催化特定基因组位点的组蛋白甲基化。然而，人们从来没有探索过组蛋白甲基化怎样贡献于衰老中的学习和记忆。H3K9的三甲基化(H3K9me3)是重要的抑制性组蛋白标记，并通常涉及基因沉默。本发明的实施方式首次鉴定出H3K9me3及其组蛋白甲基转移酶(SUV39H1)在介导海马体的记忆功能中的重要作用。使用新颖和选择性抑制剂的SUV39H1的药理学抑制，降低老年动物的海马体中的H3K9me3水平并且改善了在物体位置记忆任务、恐惧条件任务以及复杂空间环境学习任务中的表现。SUV39H1的抑制诱导老年动物海马体中细的和粗短的树突棘密度的增加不是蘑菇棘的增加，并增加为长时程增强(LTP)的关键指标的脊柱表面处含有GluR1的AMPA受体的水平。