[发明专利]用于制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型C的方法

权利要求书

1.一种大规模生产匹莫范色林(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)或其盐的方法，所述方法包括：

使根据式(A2)的中间体，

或其盐与根据式(B2)的中间体，

或其盐接触，以产生匹莫范色林或其盐，其中

Y是-OR₁或–NR_2aR_2b；

R₁、R_2a、R_2b彼此独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的芳基；或者

R_2a和R_2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基或取代或未取代的杂芳基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中Y是-OR₁。

3.根据权利要求2所述的方法，其中R₁是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。

4.根据权利要求3所述的方法，其中R₁是苯基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法另外包括使异丁醇与4-氟苯甲腈接触，以产生根据式(A2)的中间体。

6.根据权利要求5所述的方法，其中通过使异丁醇与4-氟苯甲腈接触而产生的4-异丁氧基苯甲腈被氢化以产生根据式(A2)的中间体。

7.根据权利要求5所述的方法，其中根据式(A2)的所述中间体是(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。

8.根据权利要求6所述的方法，其中根据式(A2)的所述中间体是(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括添加碱。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：三乙胺、二异丙胺、吡啶或碱金属碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠和磷酸钾。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸钠或碳酸钾。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法还包括形成N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酒石酸盐是半酒石酸盐。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中匹莫范色林作为多晶型C获得，所述多晶型C通过在167℃与177℃之间开始有吸热来表征，这是通过差示扫描量热法(DSC)，根据USP891，使用4-6mg样品在氮气下，在80℃-210℃之间以10℃/min的加热速率获得。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述DSC在120℃与140℃之间未显示峰。

16.根据权利要求12所述的方法，其中N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲在形成其酒石酸盐之前被分离。

17.根据权利要求12所述的方法，其中N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲在形成其酒石酸盐之前未被分离。

18.根据权利要求14所述的方法，其中多晶型C是通过从N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲直接形成而获得。