[发明专利]P物质、肥大细胞脱颗粒抑制剂和周围神经病

说明书

本文描述了使用P物质、肥大细胞脱颗粒抑制剂或其组合以延迟与糖尿病相关的并发症发作，逆转与糖尿病相关的并发症或降低获得与糖尿病相关的并发症的风险的方法。本文还提供了用于在糖尿病受试者中使用P物质、肥大细胞脱颗粒抑制剂或其组合加速创伤愈合的方法。

相关申请

本申请要求2015年5月18日提交的美国临时申请No.62/162,972的申请日的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文提供了局部皮肤炎症对小纤维神经病的发生的作用以及使用P物质(SP)、肥大细胞(MC)脱颗粒抑制剂或其组合以延迟与糖尿病相关的并发症发作，或逆转与糖尿病相关的并发症，或降低获得与糖尿病相关的并发症的风险的方法。还提供了用于在糖尿病受试者中使用P物质、肥大细胞脱颗粒抑制剂或其组合加速创伤愈合的方法。

背景技术

糖尿病性周围神经病(DPN)是糖尿病的最常见并发症，在临床上影响约50％的患者。参见例如Neurology 1995；45：1115-21。它是经常随后出现下肢截肢的严重病症(如疼痛性神经病和足部溃疡)的主要致病因素。参见例如Pain medicine 2008；9：660-74和Diabetes Care 2000；23：606-11。尽管采用醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂、神经生长因子和蛋白激酶Cβ抑制剂进行了广泛的努力，但还不存在缓和或逆转疾病进展的FDA批准的治疗。更确切地说，唯一被证实缓和糖尿病性神经病的发生和进展的技术是良好的血糖控制。参见例如Cochrane Database Syst Rev 2012；6：CD007543和J Peripher Nerv Syst2012；17增刊2：22-7。

小纤维神经病(SFN)是DPN的一部分，并影响体薄髓鞘Aδ、无髓鞘C和自主神经纤维(Current diabetes reports 2012；12：384-92)。其可能是糖尿病中的神经功能障碍的第一个异常，并且其可以通过估计表皮内神经纤维密度(IENFD)而准确评估。参见例如Journal of neurology 2008；255：1197-202；Muscle Nerve 2007；35：591-8；Journal ofthe neurological sciences 1993；115：184-90；和Diabetes/metabolism research andreviews 2011；27：678-84。近期的研究已经显示在经历胰腺移植并达到正常血糖的I型糖尿病患者(T1DM)中，IENFD的恶化并未逆转，表明早期干预是预防SFN发生所需要的。参见例如Diabetes Care 2008；31：1611-2和Diabetes 2009；58：1634-40。

在过去的十年中，已经变得明显的是炎症是糖尿病性神经病(Nature reviewsNeurology 2011；7：573-83)，血脂异常(Diabetes2009；58：1634-40)，LDL氧化(Diabetes2009；58:2376-85)，聚(ADP-核糖)激活(Free Radic Biol Med 2011；50：1400-9)的主要因素，并且高级糖化终产物(AGE)及其受体RAGE的增加的水平(Diabetes 2013；62：931-43)是这种增加的炎症应答的主要原因(Diabetologia 2009；52：2251-63)。此外，使用各种因素减轻糖尿病性神经病的动物模型中的炎症，例如TNF-α的中和，增加了IENFD。参见例如American journal of physiology Endocrinology and metabolism 2011；301：E844-52。总的来说，这些数据已经提供了减轻炎症可能是合理的新治疗方法的观念的证据。