[发明专利]用于淋巴血液疾病的预后方法

说明书

本发明涉及一种用于淋巴血液疾病，尤其淋巴性白血病和淋巴瘤的预后方法。

单克隆抗体已彻底改变大量病理中的治疗护理，所述病理包括癌症和免疫疾病。利妥昔单抗(Rituximab)已例如使改善患有淋巴瘤或慢性淋巴性白血病患者的存活率和患有免疫疾病患者的生活品质成为可能。

利妥昔单抗是由B淋巴细胞从幼淋巴细胞阶段到浆细胞阶段表达的嵌合免疫球蛋白IgG1识别CD20。已描述体外利妥昔单抗的不同作用机制，一些作用机制取决于其可变部分Fv(细胞凋亡)，其它作用机制取决于其恒定部分Fc(ADCC、CDC、吞噬作用)。FcγRIIIa由自然杀伤细胞(NK细胞)和巨噬细胞、具有抗体依赖性细胞的细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)的效应细胞表达。

已经证明，导致取代(FcγRIIIa-158VF)受体上氨基酸158的FCGR3A基因的多态性使得有可能在对利妥昔单抗反应良好(158-V纯合子)的患者与并未同样反应(158-F纯合子和异合子)的患者之间区分。

具体来说，从专利申请WO2003035904已知，个体FCGR3A基因型的测定可用于患有恶性肿瘤、尤其淋巴瘤的患者，并且适合于选择最佳反应个体和/或调节用于用低反应曲线反应的个体的治疗条件或方案。

然而，活体内抗CD20的作用机制仍了解不多并且可能基于病理而不同。此外，重要的是应注意通过FcγRIIIa-158VF多态性分析预测功效目前并未临床上使用，因为67％具有不利表型的患者仍对利妥昔单抗起反应。因此，有兴趣更好地理解作用机制以便提出用于改善治疗的新策略，而且更好地选择可能不对此类型昂贵治疗起反应的患者以便使其转向其它治疗替代方案。

免疫细胞包括分泌白介素-10(IL-10)的B淋巴细胞(B10细胞)，所述白介素-10为一种尤其用于限制细胞毒性T反应的免疫调节细胞因子。这些细胞存在于小鼠和人类中。肿瘤B淋巴细胞可具有B10功能，即分泌IL-10。

已经证明在小鼠淋巴瘤模型中，小鼠中B10的频率干扰对使用小鼠抗CD20的治疗的反应(Horikawa等人《临床调查杂志(J Clin Invest.)》2011年11月1日；121(11)：4268-4280)。然而，人类中B10细胞的频率尚未联系到用抗CD20抗体治疗的患者的治疗反应，因为研究在小鼠中进行。此外，不同免疫球蛋白同种型的生物活性以及在免疫球蛋白的Fc部分处受体的表达在人类与小鼠之间极其不同。在小鼠到人类中获得的结果的外推因此为不可能的，并且在无临床证明下在任何情况下在小鼠模型中获得的结果均不适用于人类。

理解对免疫疗法的反应仍存在，并且有必要具有使得治疗有可能适应患者的元素。

本发明的一个目标为抵消这些缺点。

本发明的另一目标为提供一种预后方法，其能够实现快速并轻易确定欲在给定病理情况下应用的治疗方案，考虑成功的可能性并且以便限制与治疗失败相关的成本。

本发明的又一目标为提供一种使得有可能进行所述方法的预后试剂盒。

本发明涉及一种用于在取自患有血液疾病的患者的肿瘤样品中由治疗抗体介导的治疗反应的体外预后方法，

所述抗体是耗尽所述血液疾病细胞的抗体，

所述方法包含体外测定在所述肿瘤样品中分泌白介素10的B淋巴细胞的数量，

使得获取肿瘤样品的患者在使用所述治疗抗体治疗之后将具有50％机率经历超过90％的所述血液疾病的细胞的耗尽，所述肿瘤样品具有低于所述样品的总细胞数量的5％的分泌IL-10的B细胞的数量。

本发明基于本发明人得到的出人意料的观测结果：一方面，前述血液疾病具有一群分泌IL-10的B细胞；并且另一方面，如果使用治疗抗体治疗患者，那么这些细胞的数量影响其预后。此外，本发明人已注意到，在治疗之前细胞分泌IL-10的数量越低，对治疗的反应将会更好，并且因此患者的预后将会更好。

具体来说，本发明人已能够证明如果细胞分泌IL-10的数量低于血液疾病的循环细胞总数的5％，那么在治疗之后患者的预后在超过一半情况下将为有利的。

在本发明的情形下，“来自患有血液疾病的患者的肿瘤样品”是指血液样品或活检，其中所有或一部分样品或活检样品包含肿瘤细胞。前述肿瘤样品获自开始治疗之前的患者，从而寻求根除血液疾病。

不考虑红细胞、无核细胞。