[发明专利]L‑4‑氯代犬尿氨酸的治疗用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请涉及2015年5月22日提交且名称为“Therapeutic Uses of L-4-chlorokynurenine”的美国临时专利申请No.62/179,924，其内容在此通过引用整体并入。

关于联邦政府资助的研究的声明

本申请中呈现的数据至少部分由美国国家卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)的授权号2R44DA0 185 15-02支持。政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及呈单位剂型的L-4-氯代犬尿氨酸(L-4-Cl-KYN)的组合物及这些组合物用于治疗神经疾患和其它疾患的用途。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的一种主要的兴奋性神经递质，并且其参与调控若干种不同的途径。报道了过量的内源性谷氨酸与各种急性和慢性神经病症，诸如脑局部缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)之间的关联性。

经由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDA-R)进行的过度活跃的谷氨酸能传递已知例如在若干种神经疾患(诸如神经病理性疼痛)中起关键作用。然而，直接作用的(如通过通道阻断作用)NMDA-R拮抗剂产生大量的副作用，诸如精神病，这限制了其治疗效用。NMDA-R的拮抗还可通过阻断NMDA-R上的调节位点(被称为甘氨酸B(GlyB)共激动剂位点)实现[Parsons等1997]。当与典型的NMDA-R拮抗剂比较时，GlyB拮抗剂具有好得多的安全性特征且不引起与“典型的”NMDA-R拮抗剂相关的不良副作用[Carter等1992，Leeson等1994，Rundfeldt等1994]。

GlyB拮抗剂还显示减少离体的动物神经病理性疼痛模型中的痛觉过敏和痛觉超敏，并且具有比典型的NMDA-R拮抗剂少的副作用，使得它们成为潜在止痛剂的一种更安全的替代物。参见，例如Catarzi等2006。

当前已知的最有效和有特异性的GlyB拮抗剂之一是7-氯代犬尿喹啉酸(7-Cl-KYNA)，其是内源性神经调节物犬尿喹啉酸的合成氯化类似物。已经显示7-氯代犬尿喹啉酸预防兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但不会穿过血脑屏障。因此，其临床用途是有限的[Kemp等1988，Rao等1993]。

相比之下，L-4-氯代犬尿氨酸、一种7-氯代犬尿喹啉酸的前药，在经口或肠胃外施用之后可容易接近中枢神经系统(CNS)[Hokari等1996，Lee等2001，Wu等2002，Wu等2000]。将L-4-氯代犬尿氨酸有效转化为激活的星形胶质细胞内的7-氯代犬尿喹啉酸[Lee等2001]，并且7-氯代犬尿喹啉酸的脑水平由于星形胶质细胞活化而在神经元损伤或兴奋毒性损伤的位点处升高[Lee等2001]。

在临床前研究中，L-4-氯代犬尿氨酸在大鼠中显示了抗癫痫活性[Wu等2002]。还发现所述化合物提高大鼠脑内多巴胺能神经元的放电速率和爆发性放电活动[Linderholm等2007]。

用于合成一类4,6-二取代的犬尿氨酸衍生物和单取代的衍生物(包括L-4-氯代犬尿氨酸)的方法及其作为NMDA受体的拮抗剂的用途描述于美国专利No.5,547,991中。还描述了含有这些化合物的药物组合物及其治疗用途。

发明内容

本发明及其各种实施方案在构成本专利申请的一部分的权利要求中阐述。

在不限制前述内容的情况下，在优选的方面，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的L-4-氯代犬尿氨酸连同药学上可接受的成分(诸如载体和赋形剂)构成。本发明的另一方面涉及施用治疗有效量的这些化合物以治疗本说明书中所述的疾患、病症和疾病，优选由神经功能障碍引起的某些疾患、病症和疾病。

本发明的另一方面涉及用于本发明组合物的给药方案，诸如约1天至约14天或者约1天至约30天、更优选约7天至约24天且最优选约12天至约16天施用每日剂量。