[发明专利]寡核苷酸组合物及其方法

权利要求书

1.寡核苷酸组合物，其包含通过以下定义的特定寡核苷酸类型的第一多种寡核苷酸：

1)碱基序列；

2)骨架键联样式；

3)骨架手性中心样式；以及

4)骨架磷修饰样式；

所述组合物是手性控制的，即其中与具有相同碱基序列的寡核苷酸的基本上外消旋的制备物相比，所述组合物富含所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸，

其中所述第一多种中的寡核苷酸包含一个或更多个天然磷酸酯键联。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含一个或更多个翼区区域和核心区域，其中：

所述第一多种中的寡核苷酸具有相同的碱基序列；

每个翼区独立地具有两个或更多个碱基的长度，并且独立地包含一个或更多个经修饰核苷酸间键联和任选的一个或更多个天然磷酸酯键联；并且

所述核心区域独立地具有两个或更多个碱基的长度并且独立地包含一个或更多个经修饰核苷酸间键联。

3.权利要求2所述的组合物，其中有翼区是具有一个或更多个天然磷酸酯键联的。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述第一多种寡核苷酸包含所述组合物中至少约50％的寡核苷酸。

5.权利要求1所述的组合物，其中所述特定寡核苷酸类型的寡核苷酸具有共同的碱基修饰样式和糖修饰样式。

6.权利要求1所述的组合物，其中所述第一多种寡核苷酸的水平是预先确定的。

7.权利要求2所述的组合物，其中翼区中的每个核苷酸间键联是天然磷酸酯键联。

8.权利要求2所述的组合物，其中每个翼区独立地具有三个或更多个碱基的长度。

9.权利要求8所述的组合物，其中所述核心区域具有五个或更多个碱基的长度。

10.权利要求9所述的组合物，其中所述核心区域具有包含(Np)t(Rp)n(Sp)m的骨架手性中心样式，其中t是1至10，n是1至10，m是1至50，并且每个Np是独立的Rp或Sp。

11.权利要求10所述的组合物，其中所述核心区域中50％或更多的手性核苷酸间键联具有Sp构型。

12.权利要求11所述的组合物，其中所述核心区域中每个核苷酸间键联是手性的，所述核心区域具有仅一个Rp，并且所述核心区域中每个其他核苷酸间键联是Sp。

13.权利要求1至12中任一项所述的组合物，与包含多种寡核苷酸的参照组合物相比，所述组合物显示出降低的毒性，所述参照组合物中包含的每种多种寡核苷酸也具有共同的碱基序列，但其在结构上与所述第一多种中的寡核苷酸的不同之处在于：

该参照多种中的个体寡核苷酸在立体化学结构上彼此不同；和/或

该参照多种中的至少一些寡核苷酸具有与由所述组合物中的多种寡核苷酸表示的结构不同的结构；和/或

该参照多种中的至少一些寡核苷酸不包含翼区区域和核心区域。

14.权利要求1至12中任一项所述的组合物，与包含多种寡核苷酸的参照组合物相比，所述组合物显示出降低的补体活化，所述参照组合物中包含的每种多种寡核苷酸也具有共同的碱基序列，但其在结构上与所述第一多种中的寡核苷酸的不同之处在于：

该参照多种中的个体寡核苷酸在立体化学结构上彼此不同；和/或

该参照多种中的至少一些寡核苷酸具有与由所述组合物中的多种寡核苷酸表示的结构不同的结构；和/或

该参照多种中的至少一些寡核苷酸不包含翼区区域和核心区域。