[发明专利]在治疗骨质减少症和骨质疏松症中的B7h受体配体

说明书

本发明公开了B7h受体配体在治疗骨质疏松症或骨质减少症中的新用途以及使用B7h受体作为筛选用于治疗骨质减少症或骨质疏松症的药物活性剂的靶标。

技术领域

本发明涉及B7h受体配体在治疗骨质减少症和骨质疏松症中的新用途。

背景技术

破骨细胞是由单核-巨噬细胞前体细胞的细胞-细胞融合形成的巨细胞，特征在于多核、丰富的空泡和溶酶体；它们在骨发育和重塑中起关键作用，其也涉及成骨细胞和骨细胞。在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的影响下，破骨细胞从单核细胞分化。

通过触发RANKL在破骨细胞膜上表达的核因子-κB(RANK)的受体激活剂来刺激破骨细胞功能。在健康骨中，RANKL的主要来源是成骨细胞，其响应骨吸收因子将RANKL表达为表面受体，并被金属蛋白酶(MMP)切割成可溶性分子(sRANKL)。此外，RANKL还可以由在发炎过程中支持破骨细胞功能的基质细胞、淋巴细胞和巨噬细胞表达。骨保护素(OPG)是RANKL的可溶性受体，由成骨细胞和基质细胞分泌，以抑制由RANKL诱导的RANK刺激和破骨细胞生成。M-CSF与其在破骨细胞祖细胞上的集落刺激因子1受体(c-fms)的结合上调这些细胞中RANK的表达并促进破骨细胞生成。破骨细胞分化包括细胞极化，形成皱褶膜和破骨细胞与骨的密封以形成密封区或透明区，其将吸收陷窝从周围分离。这是酸、耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、组织蛋白酶和MMP的分泌位点，导致骨的无机组分的脱矿化和其有机组分的水解。然后，偶联机制促进成骨细胞在吸收陷窝处的分化和募集，在那里它们分泌骨的有机成分，其之后被羟基磷灰石矿化。包埋在基质中的一些成骨细胞变成骨细胞并分泌硬骨素，其抑制成骨细胞功能并终止重塑周期。当骨细胞暴露于机械力时，硬骨素表达被抑制，这将骨重塑靶向最大应变区域。

过度的破骨细胞活性导致病理性骨质流失，并且可以在诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的病症中检测到，其中关键作用已被归因于炎性细胞因子和适应性免疫。此外，一些涉及免疫细胞如多发性骨髓瘤的瘤形成特征在于由基质细胞和可能的骨髓瘤细胞高度表达RANKL引起的强烈局灶性骨侵蚀。实体瘤的骨转移也可能是溶骨性的，并且前列腺癌可通过表达可溶形式的RANKL来促进骨吸收。

一些炎性细胞因子如TNF-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6和M-CSF上调RANKL表达并刺激破骨细胞功能。17型T辅助细胞(Th17)分泌IL-17起关键作用，其诱导成骨细胞和滑膜细胞中RANKL的表达。此外，IL-17支持募集几种类型的免疫细胞，这些免疫细胞有助于骨损伤并产生支持破骨细胞分化和活性的细胞因子和其他促炎分子。

B7h(CD275，也称为B7H2、B7-RP1、ICOSL、GL50)属于B7家族的表面受体，它结合属于CD28家族^1-5的ICOS(CD278)。ICOS由活化的T细胞选择性表达，而B7h由多种细胞类型表达，包括B细胞、巨噬细胞、树突细胞和T细胞亚群。然而，B7h也由非造血起源的细胞如血管内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞表达以及在许多原发性肿瘤和肿瘤细胞系中表达。B7h的主要已知功能是触发ICOS，其通过调节其细胞因子分泌，特别是增加干扰素(IFN)-γ(在人中)、IL-4(在小鼠中)和IL-10、IL-17和IL-21(在两种物种中)的分泌，作为活化T细胞的共刺激分子起作用。然而，最近的报道显示B7h：ICOS相互作用可触发双向信号，也能调节B7h表达细胞的应答。在小鼠树突细胞中，这种B7h介导的“反向信号传导”诱导部分成熟，同时显著增强IL-6分泌。在人树突细胞中，发现其调节细胞因子分泌，促进在I类MHC分子中交叉呈递胞吞抗原的能力，并抑制对内皮细胞的粘附和迁移。B7h刺激还抑制内皮细胞和肿瘤细胞系的粘附和迁移。这些作用伴随着内皮细胞中ERK和p38的磷酸化减少；内皮细胞和肿瘤细胞中FAK的磷酸化减少和β-Pix的下调。最后，在用CF-PAC1细胞注射NOD-SCID-IL2Rγnull小鼠和用B16-F10细胞注射C57BL/6小鼠后，B7h触发抑制肺转移的发展。

发明内容