[发明专利]用于诱导细胞的抗细胞凋亡、存活或增殖的组合物和方法

说明书

本发明提供了一种用于诱导细胞的抗细胞凋亡、抗细胞焦亡、抗坏死性凋亡、存活、保护、增殖和/或表型调节，以及治疗受试者的疾病的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

根据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2015年6月15日提交的美国临时专利申请序列号62/175,947和2015年11月6日提交的美国临时专利申请序列号62/252,219的优先权权益，所述临时专利申请的全部内容以引用的方式整体并入本文。

背景

发明领域

本发明总体上涉及细胞生物学，并且更具体地涉及一种用于诱导细胞的抗细胞凋亡、抗细胞焦亡、抗坏死性凋亡、存活、保护、增殖和/或表型调节以及治疗受试者的疾病的组合物和方法。

背景技术

包括但不限于细菌、病毒、物理损伤、化学损伤(例如，酒精、药物等)、癌症、化学疗法和放射疗法的各种药剂可取决于具体药剂和暴露于其的动物的遗传组成引起对细胞和组织的直接损伤，或者产生长时间和过度炎症的环境。在正常情况下，炎症是帮助动物从受伤中恢复的过程。急性炎症是组织对有害刺激的初始反应。它涉及复杂、高度调控的过程，所述过程在损伤组织中存在的细胞(包括巨噬细胞、树突细胞、组织细胞、库柏法细胞(Kupffer cell)和肥大细胞)感测与损伤相关的分子并变得活化时开始。在活化后，这些细胞释放炎性介质，如血管舒张剂。血管舒张剂诱导损伤附近的血管的血流量和通透性增加。这进而导致血浆和白细胞(包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞)从血液向损伤组织中的移动增加。因为炎性介质通常快速降解，所以急性炎症需要不断的刺激才能持续。因此，一旦有害刺激被除去，急性炎症就结束。

慢性炎症据信是许多普遍和衰弱疾病的促成因素，包括肝病(如肝炎、肝硬化和脂肪性肝病)、心脏病、癌症、呼吸系统疾病、中风、神经系统疾病如阿尔茨海默氏病、糖尿病和肾病。慢性炎症的结果是正常组织的破坏及其被富含胶原的结缔组织置换。富含胶原的结缔组织(也被称为瘢痕组织)表现出与正常组织相比减弱的组织功能。瘢痕组织的持久和长时间形成进而导致纤维化。纤维化是影响肺、皮肤、肝、心脏和骨髓的疾病的常见症状，并且是诸如特发性肺纤维化、硬皮病、瘢痕疙瘩、肝硬化、心肌纤维化、糖尿病性肾病、骨髓增生异常综合征的疾病和其他病症中的关键因素。

慢性炎症和纤维化的研究已经表明，无论活化剂和受影响的组织，信号传导蛋白的共同网络倾向于共同起作用以建立促炎性状态。信号传导蛋白的这种网络包括许多不同的细胞因子、细胞因子受体、转录因子等。

为了治疗目的，包括炎性肝病诸如肝炎，已经进行了血液处理以除去各种血液成分。血液处理方法的实例包括血液透析，其允许从患有肾功能不足的患者的血液中除去代谢废物。从患者流的血液被过滤以除去这些废物，且然后返回至患者。血浆除去法的方法也使用切向流膜分离来处理血液，以治疗多种疾病状态。可选择膜孔径来除去不想要的血浆成分。血液也可使用各种利用生物化学反应的装置进行处理，以改变存在于血液中的生物成分。例如，血液组分如胆红素或酚类可通过血浆体外循环跨过与膜表面结合的酶而进行葡糖酸化或硫酸化。

例如，目前使用的技术关于支持肝功能受损的患者通常是不足的。常规系统和方法遭受与维持此类患者相关的各种问题，直到可找到合适的供体器官用于移植或直到患者的天然肝脏可再生至健康状态。

肝脏在损伤时具有巨大的能力来再生和代替组织损失。肝细胞主要通过细胞表面受体活化，如MET(肝细胞生长因子(HGF)的受体和与各种配体相互作用的表皮生长因子受体(EGFR))提供大部分肝功能并对再生刺激做出反应。如果驻留的肝细胞不能增殖，则肝细胞功能可从据信来源于位于胆管附近的转分化的胆管上皮细胞的再生细胞池替代。在由于长期酒精消耗、病毒感染或暴发性毒物所致的肝炎患者中，驻留肝细胞的复制能力降低。

尽管越来越多的关于涉及过度炎症和/或减少的细胞增殖或存活的病状的知识，但是用于此类病状的治疗仍然是难以捉摸的。因此需要更先进的组合物和方法来治疗此类疾病。

发明概述