[发明专利]治疗组合物、组合和使用方法

说明书

本发明涉及在哺乳动物(尤其是人)中用于治疗异常的细胞生长(例如癌症)的方法，其包括施用FAK抑制剂和免疫治疗剂，例如抗‑PD‑1或抗‑PD‑L1。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2015年6月29日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/186,197的优先权，将其并入本发明作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗本发明所述疾病或障碍(例如，异常的细胞生长(例如，癌症))的方法，其包括向受试者(例如，人受试者)施用FAK抑制剂和免疫治疗剂。

发明背景

令人信服的证据表明，粘着斑激酶(FAK)，即，PTK2，一种细胞质的非受体酪氨酸激酶，其在细胞基质信号转导途径中发挥重要作用(Clark和Brugge 1995，Science 268:233-239)且其异常激活与肿瘤的转移潜能的增加有关(Owens等人1995，Cancer Research 55:2752-2755)。FAK最初被鉴定为在由v-Src转化的细胞中被高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白质。FAK由人类中的PTK2基因编码。随后发现FAK是酪氨酸激酶，其定位于粘着斑，粘着斑是培养细胞及其下层基底与强酪氨酸磷酸化位点之间的接触点。FAK被磷酸化，并因此随着细胞外基质(ECM)与整联蛋白的结合而被激活。最近，研究已经证明，伴随肿瘤的侵袭性转变和FAK表达的减弱(通过使用反义寡核苷酸)，FAK mRNA水平的增加诱导肿瘤细胞凋亡(Xu等，1996，Cell Growth and Diff.7：413-418)。除了在大多数组织类型中表达之外，在大多数人类癌症中也发现了FAK的水平升高，例如在高度侵袭性转移中。例如，美国专利No.8,247,411涉及一大类的新型嘧啶衍生物，它们是激酶抑制剂，更具体地说，是FAK的抑制剂。例如这些的化合物可用于治疗异常的细胞生长。

癌症可以被免疫系统识别，并调节甚至消除肿瘤。免疫检查点是指众多的抑制途径，其有助于维持自我耐受，并调节外周组织中生理性免疫反应的持续时间和幅度，以使侧副组织损伤最小化。肿瘤将一些免疫检查点途径作为免疫抗性的机制，特别是针对肿瘤抗原特异性T细胞。靶向或针对例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1受体(PD-1)的检查点阻断抗体(例如抑制性受体)的开发可帮助治疗本发明所述疾病或障碍(例如，异常细胞生长，例如癌症(例如，本发明所述的癌症))。CTLA-4和PD-1可以作为负调节物起作用，并在调节免疫应答中具有非冗余的作用。它们在肿瘤特异性T细胞上表达，并可导致活化受损以及效应子作用(例如增殖、细胞因子分泌和肿瘤细胞溶胞作用)被抑制。CTLA-4可以减弱初始T细胞和记忆T细胞的早期激活。PD-1例如通过与其配体(即PD-L1和PD-L2)的相互作用参与调节例如外周组织中的T细胞活性。免疫检查点途径的阻断剂(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗-CTLA-4)可增强抗肿瘤免疫力并提供治疗本发明所述疾病或障碍(例如异常细胞生长，例如，癌症(例如本发明所述的癌症))的机会，例如，为患有癌症的受试者提供更有效的治疗。