[发明专利]仅有重链的抗ANG-2抗体

说明书

本发明公开了对ANG‑2具有抗原结合特异性的单特异性HCAb抗体和对ANG‑2和VEGF或PDGF具有抗原结合特异性的双特异性抗体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年7月29日提交的美国临时专利申请 62/198,518和2015年8月14日提交的美国临时专利申请62/205,185 的权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景

血管生成，即由已有的脉管形成新血管是引起失明的若干视网膜血管疾病的主要组分，这些视网膜血管疾病诸如为早产儿视网膜病、增殖性糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性。眼部新生血管生成是眼睛中血管的异常或过度形成。已经表明眼部新生血管生成与糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性两者有关。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人群失明的主要原因，并且被视为干性AMD形式和湿性AMD形式。干性或非渗出性形式涉及视网膜色素上皮细胞(RPE)的萎缩性改变和肥大性改变两者。干性形式的特征在于黄斑玻璃疣，黄斑玻璃疣是含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形并最终引起急性视力丧失。具有非渗出性 AMD(干性形式)的患者可以发展成湿性或渗出性或新生血管性 AMD，其中病理性脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发育，渗漏出流体和血液，并且如果保持不治疗，最终会在相对较短的时间内引起中心致盲的盘状瘢痕。脉络膜新生血管生成(CNV)导致视网膜脱离、视网膜下和视网膜内水肿以及瘢痕形成，脉络膜新生血管生成 (CNV)是新血管自脉络膜毛细血管网中生长穿过布鲁赫膜(Bruch's membrane)/RPE界面进入神经视网膜中。

糖尿病可以以多种方式影响眼睛。糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病的并发症，其由眼睛后部的光敏组织(视网膜)的血管损伤引起。起初，糖尿病性视网膜病变可能不会引起症状，或者仅引起轻微的视力问题。然而，最终糖尿病性视网膜病变可能导致失明。糖尿病性黄斑水肿(DME)是由于流体从黄斑内血管中渗漏导致的糖尿病中视网膜的肿胀。

概要

本文公开了对ANG-2具有特异性的单特异性的仅有重链的抗体 (HCAb)和对ANG-2和PDGF或VEGF具有特异性的双特异性抗体。

因此，在一些实施方案中，公开了对ANG-2具有抗原结合特异性的仅有重链的抗体(HCAb)。在某些实施方案中，HCAb具有SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ IDNO:23或SEQ ID NO:24的VH氨基酸序列。

在又其他实施方案中，HCAb互补决定区(CDR)包含SEQ ID NO:12、14和16。在其他实施方案中，HCAb CDR包含SEQ ID NO:26、 27和28。在其他实施方案中，HCAb CDR包含SEQID NO:29、30 和31。在其他实施方案中，HCAb CDR包含SEQ ID NO:32、33和 34。在其他实施方案中，HCAb CDR包含SEQ ID NO:35、36和37。

本文还公开了对ANG-2具有抗原结合特异性的HCAb，其中CD1 包含GFTFSSYW(SEQID NO:12)，且其中在1、3、4、5、6位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被任何氨基酸置换。在其他实施方案中，在1、3、4、5、6位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被保守性氨基酸置换。在又其他实施方案中，在1、3、4、 5、6位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被相同类别的氨基酸置换。

本文还公开了对ANG-2具有抗原结合特异性的HCAb，其中CD2 包含INSDGSST(SEQID NO:14)，且其中在1、3、6、7或8位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被任何氨基酸置换。在其他实施方案中，在1、3、6、7或8位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被保守性氨基酸置换。在又其他实施方案中，在1、3、6、 7或8位的氨基酸中的一个、两个、三个、四个或全部被相同类别的氨基酸置换。