[发明专利]用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂

说明书

本发明提供用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂，其包含具有特定化学结构的化合物或其药学上可接受的盐。所述用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂的活性成分是7‑氯‑2‑[反式‑4‑(二甲基氨基)环己基]‑N‑[(4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基]‑2,4‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7‑溴‑2‑[反式‑4‑(二甲基氨基)环己基]‑N‑[(4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基]‑2,4‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求在先的日本专利申请号2015-151170(在2015年7月30日提交)的优先权的权益，该申请其以其整体通过引用并入。

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其含有具有特定化学结构的化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)中，在50至60岁的长潜伏期期间，在HTLV-1感染的外周血T细胞中积累了多种遗传异常，其可导致恶性转化。据推测，世界上有2000万或更多的I型人类成人T-细胞白血病病毒(HTLV-1)感染者(携带者)，并且推测在日本有108万或更多的感染者，并且每年约1200人发展成ATL (非专利文献1)。作为群组研究的结果，已经揭示了ATL仅在下述携带者中发生，在所述携带者中，外周血中HTLV-1感染细胞(原病毒载量，PVL)的比率为4％或更高(非专利文献2)。这组具有高发展风险的人占全部携带者的25％，并且预计感染细胞的数目的减少将导致ATL发展风险的降低。然而，由HTLV-1引起的细胞的永生化和肿瘤发生以及难治性的分子机制中有大量不清楚的要点，并且既没有发现治疗ATL的有效方法，也没有发现选择性除去感染细胞的方法。由于抗CCR4抗体(其为，针对ATL的分子靶向药物)的出现，治疗结果已经得到改善，但预后在恶性淋巴瘤的预后之中仍然是最差的(非专利文献3)，并且在中值生存期的方面，急性ATL的化疗的治疗结果为12.7个月(非专利文献4)，并且CCR4抗体针对复发的治疗结果为13.7个月(非专利文献5)。因此，基于分子水平的医学情况阐明，预防病毒感染、预防白血病发展和开发新型治疗方法是必要的。

作为使用大量ATL临床样品的基因表达的大规模分析的结果，已经揭示，ATL细胞是具有非常均匀且异常的基因表达模式的群体(非专利文献6)。此外，ATL细胞具有特征性的信号传导系统异常，其对应于肿瘤细胞的存活和生长的关键，并且已经揭示，所述异常源自表观遗传异常的积累(非专利文献7)。

Polycomb家族经由通过组蛋白修饰的染色质控制来负向控制基因表达。Zeste同源物的增强子1/2 (EZH1/2)对应于Polycomb阻抑复合物2 (PRC2)的活性中心，其使组蛋白H3K27三甲基化。EZH1和EZH2在细胞中保留表观基因组，同时相互补偿其功能。EZH2的抑制导致整个细胞中H3K27甲基化水平的降低，但是这种效应受到EZH1的补偿作用的限制。当EZH1和EZH2同时被抑制时，可以更有效地消除甲基化(非专利文献8)。已经发现，PRC2组分的异常导致癌症或干细胞功能异常，并且具体而言，在大量癌症中鉴定到由基因异常或EZH2表达增加诱导的甲基化H3K27me3的积累，并且主要针对作为新型癌症分子靶向药物的EZH2进行认真研究(非专利文献9和10)。

通过详尽的基因表达分析来清除ATL中出现的polycomb家族的异常(非专利文献6和11)。具体而言，EZH2的过表达是显著的，并且还检测到整个细胞中H3K27的甲基化水平的增加。此外，已经清楚的是，miR-31的EZH2依赖性的抑制导致NF-κB诱导激酶(NIK)的表达，从而组成型活化NF-κB途径，并且因此EZH2被视为与针对ATL的分子靶向药物一样有效。

引文列表

非专利文献