[发明专利]用于治疗癌症和转移的低强度聚焦超声

说明书

本发明公开了使用低强度聚焦超声联合抗癌疗法来治疗癌症且预防转移的系统和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年6月3日提交的美国临时申请号62/170,378和2015年8月12日提交的美国临时申请号62/204,312的权益，其两者的内容均通过引用并入于此。

政府支持声明

本发明是通过国立卫生研究院授予的基金EB009040和AI059738在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

在整个本申请中，各种出版物在括号中加以引用。可以在说明书的最后找到这些参考文献的完整引文。这些出版物以及本文提及的所有专利、专利申请公开文本和书籍的公开内容在此通过引用以其全文并入本申请，以更全面地描述本发明所属领域。

针对癌细胞的免疫应答常常受到肿瘤微环境的免疫抑制性质的限制，该免疫抑制性质同样也是癌症免疫疗法的功效受到制约的原因(1、2)。对于肿瘤产生免疫抑制环境的能力已经发现了几种机制，包括分泌具有抑制活性的细胞因子或其他因子(3-5)、募集调节性T细胞和骨髓衍生的抑制性细胞(6-9)、增加共抑制性受体的配体的表达(10-13)或抑制树突细胞成熟(14、15)。作为这些机制的结果，T细胞通常表现出对肿瘤抗原无反应(15)。对肿瘤抗原的低反应状态的诱导在CD4+和CD8+T细胞群体中均发生，并且通常导致适应性免疫系统无法建立有效的抗肿瘤应答(16-18)。对肿瘤抗原的T细胞应答的减小在实体瘤和血液系统肿瘤中均发生，并且似乎是由树突细胞呈递抗原不足而引起的，这导致依赖于转录因子NFAT和Egr2的基因表达的耐受原程序的优先激活(18-21)。以下事实强调了肿瘤诱导的T细胞低反应性这一过程的重要作用：阻止该耐受原基因表达程序的诱导的遗传小鼠模型导致增强的抗肿瘤T细胞应答和肿瘤生长的控制(19、21)。

通过聚焦超声(FUS)治疗局部肿瘤是使用一定范围的输入能量进行原位肿瘤消融的影像引导微创疗法(22、23)。根据所递送的能量，FUS施加于生物组织伴随产生热效应及空化(cavitation)效应，从而导致靶细胞生理学的变化。高强度聚焦超声(HIFU)已经在临床上用于热消融局部肿瘤(23-26)。由FUS治疗方式产生的大量热能导致靶向焦点处的组织迅速凝固性坏死。尽管几项研究已经报道了一些免疫调节作用，包括淋巴细胞浸润增加、在淋巴器官中生成产生IFNγ的肿瘤特异性T细胞以及树突细胞成熟并迁移到肿瘤中(26、27)，由HIFU治疗引起的热诱导的凝固性坏死也可以降低肿瘤微环境中免疫刺激分子的释放。因此，虽然能够阻止已确定的原发性肿瘤的进展，但HIFU可能无法防止存活肿瘤细胞引起的局部和远端转移。

本发明提供了采用低强度聚焦超声对肿瘤及癌症的改进的治疗，以及诱导化学增敏且增加癌症疗法治疗的疗效的方法。

发明内容

提供一种提高受试者中的化学疗法疗效的方法，其包括向所述受试者施用(i)一定量的低强度聚焦超声(LOFU)和(ii)一定量的化疗药物，其中所述化疗药物在肿瘤细胞中实现内质网(ER)应激和/或解折叠蛋白质应答(UPR)，其中所述(i)和(ii)的量合起来足以提高所述化学疗法的疗效。

还提供了一种在受试者内预定体积的组织中提高化学疗法疗效的方法，该体积小于整个受试者，所述方法包括(i)向所述受试者施用一定量的化疗药物，其中所述化疗药物在肿瘤细胞中实现内质网(ER)应激和/或解折叠蛋白质应答(UPR)，和(ii)向受试者中的所述预定体积的组织施用一定量的低强度聚焦超声(LOFU)，其中所述(i)和(ii)的量合起来足以在所述预定体积的组织内提高所述化学疗法的疗效。

提供了一种治疗受试者的肿瘤的方法，其中所述肿瘤对化疗药物具有抗性，所述方法包括：

接收将所述受试者鉴定为具有对特定化疗药物有抗性的肿瘤的鉴定；