[发明专利]作为干扰素-Γ抑制剂的三嗪衍生物

说明书

本发明涉及干扰素‑γ(IFN‑γ)抑制剂，及其在治疗或控制能够通过抑制IFN‑γ生成而被治疗或控制的疾病中的用途，所述疾病例如阿兹海默症、朊病毒病、多发性硬化症、癫痫、类风湿性关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性皮肤病、银屑病、修格兰氏综合征、克罗恩氏病和1型糖尿病。所述化合物具有式1、2、3，或其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐；其中：A是芳环，选自：i.苯环，所述苯环被至多五个取代基取代，所述至多五个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团、具有1‑4个碳原子的烷氧基基团，和具有1‑4个碳原子的卤代烷氧基基团；ii.噻吩环，所述噻吩环任选被至多三个取代基取代，所述至多三个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1‑4个碳原子的烷基基团、具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团、具有1‑4个碳原子的烷氧基基团和具有1‑4个碳原子的卤代烷氧基基团；和iii.C(R^d)₃基团，其中各R^d独立地选自：氢、具有1‑4个碳原子的烷基基团、具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团、具有1‑4个碳原子的烷氧基基团、具有1‑4个碳原子的卤代烷氧基基团，和，任选被至多五个取代基取代的苯环，所述至多五个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1‑4个碳原子的烷基基团、具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团、具有1‑4个碳原子的烷氧基基团，和具有1‑4个碳原子的卤代烷氧基基团、具有3‑8个碳原子的环烷基基团、具有3‑8个碳原子的卤代环烷基基团，并且其中至少一个R^d是任选取代的苯环；R^a选自：氢、具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团，和具有1‑6个碳原子的烷基‑烷氧基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代，限制条件是，当A是包含一个或多个直接连接的卤素取代基的苯环时，该化合物具有式2或式3，且R^a不是氢；和各个R^b独立地选自：氢，和具有1‑4个碳原子的烷基基团，和具有1‑4个碳原子的卤代烷基基团。

技术领域

本发明涉及三嗪化合物，所述三嗪化合物可用于治疗能够通过抑制干扰素γ(IFN-γ)而被治疗或控制的身体病症。

背景技术

IFN-γ是致病性免疫中所涉及的细胞因子，并且在巨噬细胞活化以及I类和II类主要组织相容性复合体(MHC)抗原的上调中起重要作用。它由自然杀伤(NK)T细胞、CD4T辅助1(T_h1)细胞产生，也由CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL)效应T细胞产生。

IFN-γ在免疫调节和免疫刺激方面发挥一项至关重要的作用。自身炎性和自身免疫病症可与IFN-γ分泌的过度生成或失衡相关联，而IFN-γ本身已被用于治疗患有免疫缺陷例如慢性肉芽肿病的患者。例如，已报道IFN-γ在如下疾病中有所涉及：阿兹海默症和朊病毒相关疾病(Bate等；Journal of Neuroinflammation；2006,3:7,doi:10.1186/1742-2094-3-7)、多发性硬化症(Traugott等；Annals of Neurology,24(2),1988,243-251)，和癫痫(Sinha等；Epilepsy Research,2008,82(2-3),171-176)。

许多环状二氮和三氮化合物已在之前被报道为叶酸拮抗物，同时也是电位依赖性钠通道阻断剂，例如，如WO 2008/007149、WO 2009/090431、WO 2011/004195和WO 2011/004196中所报道。据称可通过钠通道阻断而被治疗的哺乳动物疾病包括：癫痫、多发性硬化症、青光眼和葡萄膜炎、脑创伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元疾病、阿尔兹海默病、帕金森病、慢性炎症痛、神经性疼痛、偏头痛、躁郁症、情绪焦虑、认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛。叶酸拮抗物可用于治疗哺乳动物癌症，也可作为针对间日疟原虫和恶性疟原虫疟疾的抗疟疾药(尤其是对于人类)。

仍需要能够调节促炎性细胞因子IFN-γ的生成的化合物，从而能够治疗或控制与该促炎性细胞因子的存在或过度生成相关的身体病症和疾病。

发明内容