[发明专利]载体结合剂组合物及其制备和使用方法

说明书

本文公开了结合剂和载体蛋白以及任选地至少一种治疗剂的组合物，以及制备和使用所述组合物的方法，具体而言，该组合物可作为癌症治疗剂。本文还公开了结合剂和载体蛋白以及任选地至少一种治疗剂的冻干的组合物，以及制备和使用所述冻干的组合物的方法，具体而言，该组合物可作为癌症治疗剂。

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求于2016年4月6日提交的PCT专利申请PCT/US2016/026270的权益，所述PCT专利申请要求以下专利申请的权益：于2015年10月6日提交的PCT专利申请PCT/US2015/054295；于2014年10月6日提交的美国临时专利申请62/060,484；于2015年8月18日提交的美国临时专利申请62/206,770、62/206,771；以及于2015年8月18日提交的美国临时专利申请62/206,772，这些专利申请中的每一篇的全部内容均通过引用并入本文。

技术领域

本专利申请涉及新型结合剂和载体蛋白的组合物及其制备和使用方法，具体而言，该组合物可作为癌症治疗剂。

背景技术

化疗一直是用于包括黑素瘤在内的多种类型癌症的全身性疗法的主要手段。大多数化疗药物对肿瘤细胞只有轻微选择性，而对健康增殖细胞的毒性可能很高(Allen TM.(2002)Cancer 2:750-763(Allen TM.，2002年，《癌症》，第2卷，第750-763页))，因此通常需要减小剂量，并且甚至终止治疗。理论上，克服化疗毒性问题以及改善药物疗效的一种方法是使用对由肿瘤细胞选择性表达(或过度表达)的蛋白质具有特异性的抗体将靶向药物吸引至肿瘤而使化疗药物靶向肿瘤，从而改变化疗药物的体内分布并导致更多药物进入肿瘤而在较低程度上影响健康组织。尽管进行了30年的研究，但特异靶向在治疗中很少成功。

常规抗体依赖性化疗(ADC)被设计成其中毒性剂经由合成的蛋白酶可裂解连接体连接至靶向抗体。这种ADC疗法的功效取决于靶细胞结合至抗体的能力、待裂解的连接体以及毒性剂在靶细胞中的吸收。Schrama,D.et al.(2006)Nature reviews.Drug discovery5:147-159(Schrama,D.等人，2006年，《自然评论药物发现》，第5卷，第147-159页)。

抗体靶向化疗具有优于常规疗法的优势，因为其提供靶向能力、多种细胞毒素剂以及改善的治疗能力而潜在更小的毒性的组合。尽管进行了广泛的研究，但临床上有效的抗体靶向化疗仍然难以捉摸：主要障碍包括抗体和化疗药物之间的连接体不稳定、化学治疗剂在结合至抗体时肿瘤毒性降低以及缀合物不能结合并进入肿瘤细胞。此外，这些疗法不允许对抗体-药物缀合物的尺寸加以控制。

本领域仍然需要基于抗体的癌症治疗剂，这些治疗剂保持靶向药物递送的细胞毒性效应以提供比现有治疗剂可靠且改善的抗肿瘤功效。

此外，就任何治疗应用而言，仍然需要物理、化学和生物特性稳定的组合物。

冻干或冷冻干燥从组合物中除去水。在该工艺中，首先冷冻待干燥的材料，然后通过在真空环境中升华除去冰或冷冻溶剂。赋形剂可包括在预冻干的制剂中以增强冷冻干燥过程期间的稳定性和/或改善冻干的产品在储存时的稳定性。Pikal,M.Biopharm.3(9)26-30(1990)(Pikal,M.，《生物制药》，第3卷第9期，第26-30页，1990年)和Arakawa et al.,Pharm.Res.8(3):285-291(1991)(Arakawa等人，《药物研究》，第8卷第3期，第285-291页，1991年)。