[发明专利]人CD3结合抗体

说明书

本公开内容涉及人CD3结合抗体，其包含重链和轻链，其中所述重链包含可变区，所述可变区包含以下氨基酸序列：QVQLV QSGGG VVQPG RSLRL SCVAS GFT‑FS SYGMH WVRQA PGKGL EWVAA IWYX₁X₂RKQDY ADSVK GRFTI SRDNS KNTLY LQMNS LRAED TAVYY CTRGT GYNWF DPWGQ GTLVT VSS并具有0‑5个氨基酸插入、缺失、替换、添加、或其组合。本公开内容还涉及具有上文限定的重链的双特异性抗体。提供了产生所述抗体的方法、产生所述抗体的细胞以及所述抗体的(医学)用途。

本发明涉及抗体领域，特别涉及治疗性抗体领域。抗体可用于治疗人。更特别地，本发明涉及用于治疗肿瘤的抗体，并且优选双特异性抗体。

结合人CD3的单克隆抗体是开发用于人中的治疗用途的第一类抗体。单克隆CD3结合抗体通常因其免疫抑制性质用于例如移植排斥中。对于T细胞上的CD3和癌细胞上的表面靶抗原具有双特异性的抗体能够将任何类型的T细胞连接到癌细胞，而不依赖于T细胞受体特异性、共刺激或肽抗原呈递。这种双特异性T细胞衔接抗体(T-cell engaging antibody)在治疗多种癌症和肿瘤生长中表现出很大前景。

WO2014/051433(通过引用并入本文)描述了CD3 mAb，其是用于产生充当T细胞衔接器分子(T-cell engager molecule)之双特异性抗体的结构单元的合适候选物。这些CD3mAb被命名为3056和3896；这些mAb的VH和VL序列公开在图22中。3056和3896CD3 mAb二者在功能活性方面具有良好性质。它们以显著低于公知的小鼠抗CD3抗体mOKT3之亲和力的亲和力(KD)与人T细胞系上的细胞表面表达CD3/TCR结合，从而导致CD3^POS细胞上流式细胞术分析中更低的平均荧光强度。类似地，当固定在组织培养板上时，与mOKT3相比，它们诱导T细胞增殖的程度更小。

不受理论的约束，认为在双特异性T细胞衔接器形式中，显著低于mOKT3之亲和力的CD3亲和力是优选的。优选地，双特异性抗体以小于结合肿瘤抗原之亲和力的亲和力结合CD3。不受理论约束，认为这种亲和力的差异允许通过双特异性抗体优先调理肿瘤细胞，从而标记它们以通过附近存在的免疫效应细胞(包括NK细胞和/或T细胞)进行破坏。

发明人观察到利用3056抗体获得的结果表现出批次间的变化。这使发明人感到惊讶，因为与抗体3056具有相同VH序列但不同轻链的抗体15C3(描述在WO2005/118635中)没有这种变化性问题。

本发明的一个目的是提供具有改善特征的具有基本上相同的CD3结合性质(在种类上但未必在量上)之抗体3056的变体。

发明内容

本发明提供了结合人CD3的抗体，所述抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含可变区，所述可变区包含以下氨基酸序列：

并在X₁X₂指示的位置以外的一个或更多个位置处具有0-10个，优选0-5个氨基酸插入、缺失、替换、添加、或其组合；

其中

X₁＝N且X₂＝A；

X₁＝N且X₂＝T；

X₁＝S且X₂＝G；

X₁＝H且X₂＝G；

X₁＝D且X₂＝G；或

X₁＝H且X₂＝A。