[发明专利]药物组合物和缺氧相关疾病的治疗方法

说明书

一种药物组合物，其包括N,N,N',N'‑四(2‑吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。该药物组合物对于缺氧相关疾病的治疗是有用的。

技术领域

本发明，在其一些实施方案中，涉及药物组合物及其用于治疗缺氧相关疾病的方法，并且更特别地，涉及包括TPEN和藻酸盐化合物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

缺氧缺血性损伤是由血液供应中的组织限制引起的，导致供氧与需求之间的不匹配，这可能导致细胞坏死。充氧血对缺血性组织的恢复，即复氧，可能引起通常与程序性细胞死亡即细胞凋亡有关的更严重的组织伤害。这两个事件之间的联系已知为缺血再灌注损伤(IRI)。因此，使IRI最小化具有宽范围的临床意义。认为IRI是在急性心肌梗塞、中风、血栓溶解和与缺血随后复氧/再灌注相关的其它病理情况期间发生的氧化还原活性金属和自由基介导的级联。对组织和器官的这种类型的损伤/伤害也发生在如体外循环、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉血管成形术和其它血栓溶解过程等医疗程序期间的缺血后再灌注中。

生物学上重要的过渡金属，如铜、铁和锌，也是氧化还原活性金属，并且已被发现在再灌注诱导的心肌伤害中发挥重要的介导作用。因此，它们的细胞内运输受到严格的控制，并且在正常的生理状况下，原位储存在如铁蛋白和血浆铜蓝蛋白等的保护性细胞内储存蛋白中。

然而，在如缺氧缺血的情况下，它们经常从它们的储存释放并且在开始再灌注时经受高氧水平。结果是氧化还原活性催化过程的触发以及有害自由基即通过Fenton和Haber-Weiss反应的所谓的活性氧类(reactive oxygen species)(ROS)的形成。

ROS涉及并且介导许多疾病、综合征和病理，如心脏和脑中风、脑外伤、器官移植排斥、各种神经变性疾病、关节炎等。

缺血诱导的细胞内过渡金属如铁、铜以及还有锌的高积累通过神经元凋亡死亡的促进显著地有助于如缺血性脑伤害等的器官损伤。通过螯合剂除去锌可以是减少缺血性脑损伤的有效方法。

本发明人的美国专利No.5,082,851教导了能够保护心脏组织免受缺血-再灌注伤害的金属螯合剂，N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)。认为这种高特异性重金属螯合剂通过在复氧开始之前将氧化还原活性金属(过渡金属)的氧化还原电势改变成非活性形式，并且因此防止有害活性氧类(ROS)的产生和释放而起作用。

国际专利申请WO2013/003445教导了TPEN能够为心脏细胞提供高达，但不高于，70％的保护免受缺氧应激损伤。TPEN的有效浓度范围在约1至约10μM之间。以较高浓度施用TPEN导致降低的保护功效(Journal of Muscle Research and Cell Motility,2007年10月,第28卷，第7-8期，第421-428页)。

因此，对于有效的并且避免上述限制的用于治疗缺氧相关疾病的药物组合物，存在普遍地认识到的需要并且具有其将是高度有利的。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供药物组合物，其包括TPEN或其药学上可接受的盐、藻酸盐化合物和药学上可接受的载体。

根据本发明的另一方面，提供缺氧相关疾病的治疗方法。该方法包括向需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤。

根据本发明的又一方面，提供缺氧相关疾病的治疗方法。该方法包括以下步骤：(i)向需要的受试者施用治疗有效量的TPEN或其药学上可接受的盐，和(ii)向受试者施用治疗有效量的藻酸盐化合物。

根据下面描述的本发明的优选实施方案中的进一步特征，藻酸盐化合物为藻酸钠。

根据描述的优选实施方案中的仍进一步的特征，藻酸盐化合物的平均分子量范围为约10至约300kDa。